Tromboembolismo en pacientes con cáncer

¿Cuál es el anticoagulante óptimo y la duración más adecuada de la anticoagulación en estos pacientes?Autor: A.B. Song, R.P. Rosovsky y colaboradores Vascular Health and Risk Management 2019:15 175–186

Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer. Mientras que la anticoagulación para el TEV asociado al cáncer se limitó a los antagonistas de la vitamina K (AVK) y heparina durante varias décadas, como una nueva opción terapéutica recientemente han surgido los anticoagulantes orales directo (ACOD).

Debido a que ningún agente ha demostrado superioridad constante sobre los demás en el manejo de estos pacientes, el clínico debe considerar cuestiones como la eficacia del agente para prevenir la recurrencia del  TEV, el riesgo de sangrado, las interacciones con los tratamiento anticancerosos, la vía de administración, el costo financiero y la utilidad del monitoreo.

De este modo, la decisión sobre la anticoagulación óptima es compleja y específica para cada paciente. Independientemente de la elección del agente, la anticoagulación es más difícil en los pacientes con cáncer. Estos pacientes muestran mayores tasas de TEV y de las tasas de complicaciones hemorrágicas con la anticoagulación en comparación con los pacientes no cancerosos.

Durante más de una década, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) ha sido el tratamiento estándar del TEV asociado al cáncer, ya que demostró tasas más bajas de recurrencia del TEV, comparada con la warfarina. Sin embargo, la terapia con HBPM es más costo0sa. Por otra parte, las inyecciones frecuentemente impactan en la calidad de vida, lo que puede reducir la adherencia del paciente.

En los últimos años, los ACOD, que incluyen un inhibidor directo de la trombina, el dabigatrán y los inhibidores directos del factor Xa, apixaban, edoxaban y rivaroxaban, han surgido como agentes estándar para el tratamiento del TEV en la población no cancerosa. Estudios importantes demuestran la no inferioridad con respecto a la warfarina. En consecuencia, estos agentes son una alternativa atractiva a la HBPM para tratar pacientes con cáncer.

Además de la anticoagulación inicial para el TEV en los pacientes con cáncer, también es importante considerar la anticoagulación para la profilaxis primaria y la anticoagulación extendida más allá de los 6-12 meses iniciales del tratamiento.

En los pacientes con cáncer, los ACOD han llamado la atención por su posible utilidad como profilaxis primaria en pacientes de alto riesgo, junto con el uso estratégico de los puntajes de predicción clínica.

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Tromboembolismo y dificultades específicas de la población con cáncer

Si bien las tasas varían dependiendo de varias características relacionadas con el pacientes y la malignidad, el TEV es común en la población con cáncer. La malignidad representa el 20-30% de los eventos iniciales del TEV, mientras que el TEV ocurre en casi el 20% de los pacientes con cáncer.

Los tratamientos contra el cáncer, incluidas las quimioterapias citotóxica, dirigida y hormonal, la radioterapia y la cirugía, pueden aumentar aún más el riesgo de TEV, el que en total es 4 a 7 veces más elevado en los pacientes sin cáncer.

En los pacientes con cáncer, no solo aumenta el riesgo de TEV sino que los pacientes con TEV tienen más hospitalizaciones, mayor tasa de enfermedad metastásica y peor tasa de supervivencia general en comparación con los pacientes con cáncer sin TEV, con múltiples tipos de tumores. El TEV es la segunda causa más importante de muerte en pacientes con cáncer, solo superada por la malignidad en sí.

El estímulo trombofílico de la malignidad puede ser extremadamente difícil de controlar en algunos pacientes con cáncer, incluso con niveles de anticoagulación terapéuticos.

Aunque en el manejo del TEV, frecuentemente la anticoagulación es efectiva en pacientes con cáncer, las complicaciones de la anticoagulación son más frecuentes y severas en esta población. Los pacientes con cáncer tienen una tasa 3-4 veces mayor de recurrencia del TEV que los pacientes sin cáncer.

Los pacientes con cáncer anticoagulados también tienen 2-3 veces mayores tasas de hemorragia mayor comparados con los pacientes sin cáncer anticoagulados. Estos hallazgos pueden estar relacionados con interacciones farmacológicas con los medicamentos dirigidos contra el cáncer, las náuseas, una ingesta oral deficiente, trombocitopenia, trastornos metabólicos que afectan el nivel de la anticoagulación, costo y acceso a la atención médica.

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HBPM para el tratamiento del cáncer asociado a TEV

Durante más de una década se han establecido pautas de consenso para el uso de la HBPM como el estándar de atención para el tratamiento inicial del TEV asociado al cáncer. Se ha demostrado que la HBPM reduce la recurrencia del TEV comparada con los la AVK, pero puede aumentar el riesgo de hemorragia mayor. Dos ensayos que compararon la HBPM con la warfarina para el TEV asociado al cáncer tuvieron resultados dispares.

Debido a las diferencias en los resultados de importantes estudios, y a pesar de las pautas de consenso de sociedades profesionales que recomiendan la HBPM, el tratamiento indefinido con HBPM ha hallado muchos obstáculos y la adherencia del paciente y del prestador es subóptima.

Esto puede deberse en parte al menor costo y facilidad de administración oral de los anticoagulantes orales directos, por la preferencia del paciente y del prestador para evitar el dolor, los hematomas y, los hematomas motivados por la inyección de HBPM, lo que también influye en la elección en el mundo real. La mediana de la duración del tratamiento con HBPM también es menos de la mitad que con warfarina y rivaroxabán. Se requieren opciones de anticoagulantes seguros y efectivos para pacientes con cáncer.

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Anticoagulantes orales directos para el tratamiento del cáncer asociado ah TEV

Los resultados de importantes estudios muestran la no inferioridad de los ACOD con relación a la warfarina en la prevención de la recurrencia del TEV, así como para disminuir las tasas de sangrado en la población general. A su vez, los ACOD han reemplazado a la warfarina como el estándar de atención para el tratamiento del TEV en la mayoría de los pacientes sin cáncer.

Cada uno de los ensayos fundamentales que establecen a los ACOD como el estándar de atención para el tratamiento del TEV en la población no cancerosa, contiene solo un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer.

Un metaanálisis de 6 de estos ensayos clínicos en fase III de pacientes con cáncer hallaron una recurrencia del TEV significativamente menor en el grupo ACOD que en el grupo que recibió AVK, con un riesgo similar de sangrado significativo, mientras que otro metaanálisis que examinó la misma subpoblación de pacientes con cáncer de esos 6 ensayos no halló una reducción importante de la recurrencia del TEV.

Estos metaanálisis pueden no ser generalizables para la población con cáncer, ya que varios de los ensayos no incluyeron pacientes con cáncer activo, y no tienen datos sobre el tipo y el estadio del cáncer, como tampoco se describió el uso de los tratamientos anticancerosos. A pesar de estas limitaciones, los resultados de estos análisis de subgrupos sugieren que los ACOD pueden ser apropiados para pacientes con cáncer, o al menos para ciertos grupos de pacientes con cáncer.

Para estudiar directamente la población con cáncer se han hecho varios estudios multicéntricos controlados y aleatorizados que comparan a los inhibidores directos del Xa con la HBPM para el tratamiento inicial de cáncer asociado a TEV (Hokusai VTE Cancer y ADAM VTE).

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Elegir entre ACOD y otros anticoagulantes para el tratamiento del TEV

A medida que se publican nuevos datos, las estrategias para el manejo del cáncer asociado al TEV evolucionaron rápidamente. Los ACOD representan una alternativa atractiva a la bien establecida HBPM, ampliando el arsenal de anticoagulantes estudiados en pacientes con cáncer. Al momento de escribir este trabajo, la mayoría de las pautas de consenso aún favorecían a la HBPM pero, dicen los autores, esto está empezando a cambiar.

En 2018, la International Society for Thrombosis and Haemostasis se convirtió en el primer organismo importante en sugerir el uso de los ACOD para pacientes con cáncer y diagnóstico de TEV agudo, bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con la terapia sistémica actual.

Hoy en día, las pautas de la National Comprehensive Cancer Network recomiendan el rivaroxabán como opción de monoterapia, el apixaban "para los pacientes que se niegan a recibir la HBPM o tienen razones para evitarla " y, el edoxaban para después de un tratamiento inicial con heparina.

Para fines de 2019 se esperan los resultados de la nueva guía la American Society of Hematology. Es importante tener en cuenta que mientras los ACOD son favorables en muchos sentidos (dosis fija sin monitoreo de laboratorio, menos interacciones con las terapias para el cáncer, vía de administración oral), no significa que serán universalmente preferidos para todos los pacientes con cáncer.

El aspecto principal de los ACOD que los hace atractivos respecto de la HBPM es la administración oral.

En el ensayo SELECT-D, la duración media del tratamiento asignado fue más corta con dalteparina, principalmente debido a las molestias de las inyecciones. Sin embargo, un análisis de entrevistas de pacientes, también del ensayo SELECT-D, mostró que la mayoría de los pacientes expresó que las inyecciones eran sencillas y aceptables. Por otra parte, un ejercicio conjunto basado en la elección mostró una leve preferencia por la administración oral sobre la inyección.

Lo más valorado por los pacientes fue la mínima interferencia con el tratamiento del cáncer, la menor tasa de recurrencia de la trombosis y el bajo riesgo de sangrado mayor. Una encuesta internacional de más de 500 médicos y 800 pacientes mostró que los médicos sobreestiman enormemente la carga de las inyecciones subcutáneas diarias percibida por los pacientes.

Al igual que los pacientes con cáncer que reciben tratamiento para el TEV, además de la comodidad también valoran la efectividad y seguridad, los médicos también deben discutir las preferencias individuales con sus pacientes.

Por otra parte, si bien existe una gran conciencia de las interacciones farmacológicas con los AVK, faltan datos sobre las interacciones de los ACOD con los medicamentos contra el cáncer. Hasta la fecha, en general, la importancia clínica de las interacciones de los ACOD con otros medicamentos es relativamente desconocida.

El dabigatrán se metaboliza a través de las vías de la glicoproteína P, mientras que el rivaroxabán y el apixaban son metabolizados por vía de CYP3A4 y CYP2J2; ninguno de los ACOD aprobados en la actualidad afectan la actividad de estas vías metabólicas en sí mismas.

Es importante reconocer que, aunque hay varios medicamentos que pueden modular los niveles plasmáticos de los ACOD, faltan datos farmacocinéticos de las interacciones farmacológicas específicas. Teóricamente, los médicos deben ser cautelosos al utilizar quimioterapias u otros medicamentos (por ej., antifúngicos) que pueden influir en el metabolismo de los ACOD).

Por otra parte, las quimioterapias pueden influir en la biodisponibilidad de los ACOD debido a los efectos secundarios. Por ejemplo, el mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal que se ha observado con los ACOD puede disminuir la preferencia de los pacientes tratados con los anticancerígenos que interrumpen la mucosa gastrointestinal, porque potencialmente aumenta la absorción.

En el caso de pacientes de edad avanzada o frágiles, para quienes las hemorragias mayores pueden ser altamente mórbidas, otro tema importante a considerar es la reversibilidad de la anticoagulación. Existen agentes de inversión para los ACOD. El idarucizumab es un fragmento Fab de anticuerpo aprobado para revertir rápidamente los efectos del dabigatrán.

El andexanet α es una proteína FXa recombinante modificada humana que actúa como señuelo para unir los inhibidores del factor Xa, reduciendo drásticamente la actividad anti-Xa. El andexanet es extremadamente costoso.

Actualmente está en desarrollo el ciraparantag, originalmente diseñado para revertir los efectos de la heparina no fraccionada y la HBPM pero también se ha demostrado que revierte los efectos de los ACOD. Es importante destacar que muchos de estos agentes de reversión de ACOD se han asociado a trombosis y riesgos de mortalidad.

La insuficiencia renal asociada con la edad, o la quimioterapia con toxicidad renal pueden impedir el uso tanto de la HBPM como de los ACOD. Actualmente, no se recomienda el dabigatrán para los pacientes con bajo clearance de creatinina, mientras que el apixaban y el rivaroxabán pueden usarse con mucha precaución, así como la HBPM, que se excreta principalmente por el riñón.

En pacientes seleccionados con cáncer e insuficiencia renal, la HBPM se puede administrar en dosis más bajas, haciendo una estrecha vigilancia de la anticoagulación mediante los niveles de anti-Xa.

En los pacientes con cáncer en particular, el grado de disfunción renal se correlaciona con el riesgo de sangrado mayor, lo que destaca la importancia de seleccionar el anticoagulante que tenga un buen perfil de seguridad. Para algunos de estos pacientes, la mejor opción puede ser la warfarina, ya que es el único agente que puede ser fácilmente monitoreado.

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Utilidad de los ACOD para profilaxis primaria del TEV

Aunque actualmente la Sociedad de Oncología de EE. UU. recomienda la tromboprofilaxis primaria (antes de cualquier evento de TEV) en pacientes hospitalizados con cánceres activos, no se recomienda en el entorno ambulatorio de rutina debido al mayor número necesario para tratar. Sin embargo, no indica que la tromboprofilaxis pueda ser considerada para ciertos pacientes de alto riesgo, quienes presentan varias características.

En particular el sitio del tumor se asocia con diferentes riesgos de TEV, siendo los de mayor riesgo el adenocarcinoma ductal pancreático y el adenocarcinoma gástrico. La etapa también permite establecer el riesgo de TEV; los pacientes con enfermedad metastásica tienen 20 veces mayor riesgo de TEV comparados con aquellos sin cáncer. También se ha demostrado que los biomarcadores moleculares, como el factor tisular, el dímero-D y la selectina-P predicen un riesgo mayor de TEV asociado al cáncer.

Se han creado numerosos sistemas de puntos para la predicción clínica, para identificar mejor a los candidatos para la profilaxis primaria, según sus perfiles de riesgo individuales. El puntaje de Khorana fue el primer puntaje de predicción clínica para predecir específicamente el riesgo de TEV en pacientes con cáncer y es el más utilizado.

Sus ventajas son la relativa simplicidad, la validación exitosa en múltiples estudios y el elevado valor predictivo negativo, lo que permite a los médicos excluir a los pacientes de bajo riesgo, de la tromboprofilaxis y su riesgo de hemorragia.

Las limitaciones relativas incluyen un bajo valor predictivo positivo, la necesidad de una estratificación de riesgo adicional (la mayoría de los pacientes se clasifican como de riesgo intermedio) y la falta de validez consistente en cánceres en sitios únicos. Otros puntajes de predicción clínica que modifican el Khorana original son el puntaje de Protecht y el puntaje de Viena.

Los resultados de estos estudios AVERT y CASSINI sugieren que el apixaban y el rivaroxaban utilizados para la tromboprofilaxis primaria en pacientes de alto riesgo pueden reducir la tasa de TEV, con perfiles de seguridad muy favorables, aunque estos estudios excluyeron a los pacientes con disfunción orgánica basal, condición común en los pacientes con cáncer del mundo real.

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Utilidad de los ACOD para la anticoagulación extendida

Hasta la fecha se han hecho pocos estudios que investiguen la eficacia y seguridad de la anticoagulación continua para el cáncer asociado a TEV, transcurridos los primeros 3 a 6 meses. Ensayos como EINSTEIN CHOICE y AMPLIFYEXT han demostrado la eficacia y seguridad de los ACOD en la anticoagulación prolongada para pacientes con TEV de la población general, pero estos ensayos no incluyeron muchos pacientes con cáncer.

Las guías más nuevas recomiendan la terapia continua si el cáncer aún está presente o si el paciente sigue recibiendo tratamiento dirigido contra el cáncer. En los estudios DALTECAN y TiCAT, los pacientes con cáncer asociado al TEV fueron tratados con dalteparina o tinzaparina durante 12 meses. Sus resultados avalan las recomendaciones de anticoagulación continua más allá de los 6 meses.

También se demostró que el riesgo de recurrencia del TEV o de hemorragia fue mayor en los primeros 3 a 6 meses y que el riesgo de recurrencia del TEV persistió más de 6 meses, lo que indica la necesidad de continuar la anticoagulación (lo que ya había sido observado en el ensayo Hokusai VTE Cancer.

Por otra parte, los estudios de una cohorte también demostraron menor riesgo de recurrencia de TEV a los 12 meses en los pacientes tratados con rivaroxabán, comparado con la BPM y warfarina. Aunque el ensayo SELECT-D fue inicialmente destinado a estudiar pacientes más allá de 6 meses, esta fase fue terminada debido al lento reclutamiento.

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Conclusión Para optimizar el tratamiento del TEV en pacientes con cáncer, los médicos deben considerar tanto las dificultades de la anticoagulación en sí como los riesgos y beneficios de los diversos agentes anticoagulantes para esta población.   Los pacientes con cáncer tienen mayor riesgo de sangrado y recurrencia del TEV que otros pacientes con TEV. Mientras que los ACOD han surgido como una alternativa atractiva a la HBPM, en ciertos grupos de pacientes, particularmente aquellos con neoplasias malignas gastrointestinales, pueden tener un riesgo de sangrado excesivo.   Los ACOD pueden variar en la eficacia para prevenir TEV y el riesgo de sangrado. Los ACOD pueden ser eficaces para la  tromboprofilaxis primaria en pacientes con cáncer, de alto riesgo.

Compresión medular metastásica

Revisión de las causas y presentaciones de la compresión medular metastásica.Autor: Rasha Al-Qurainy , Emily Collis.  Metastatic spinal cord compression: diagnosis and management. BMJ 2016;353:i2539

Cinco a 10 de cada 200 pacientes con cáncer terminal sufrirán una compresión medular metastásica (CMM) durante el transcurso de sus 2 últimos años de vida. Es una emergencia oncológica. La CMM está ocasionada por la compresión del saco dural y su contenido (médula espinal o cola de caballo) por una masa extradural o intradural que provoca daños neurológicos irreversibles, como la paraplejia o la tetraplejía, dependiendo del nivel de la lesión. Las más comunes son las masas extradurales.

El colapso medular provocado por la compresión está originado en la diseminación hematógena del cáncer, con la producción de metástasis óseas en la columna vertebral, ocasionando más del 85% de las CMM. Sin embargo, otros dos mecanismos reconocidos son la extensión local del tumor en la médula espinal y la deposición de las células tumorales de un tumor distante directamente dentro de la médula espinal.

Es muy importante el diagnóstico y tratamiento precoz para prevenir el daño neurológico permanente. También es esencial el reconocimiento precoz por los médicos no especializados y la implementación de circuitos de derivación y tratamiento rápidos.

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¿Quién sufre una CMM?

"Cualquier tipo de cáncer sistémico puede ocasionar metástasis en la columna vertebral"

Las metástasis vertebrales ocurren en el 3-5% de los pacientes con cáncer, de modo que los pacientes con CMM pueden sufrir dolor y colapso vertebral. La mayoría de las series de adultos destacan que los cánceres de próstata, mama y pulmón representan el 15-20% de cada caso. Sin embargo, prácticamente cualquier tipo de cáncer sistémico puede ocasionar metástasis en la columna vertebral. Una evaluación reciente de las guías de práctica actuales usadas en los hospitales del Reino Unido mostró que el 30% de las derivaciones por CMM comprendían grupos de los diferentes cánceres que más comúnmente se asocian con esta complicación.

En la práctica, no se sabe cuál es la verdadera incidencia de la CMM, ya que la mayoría de los países no tiene una forma sistemática de registrarla. Sin embargo, las evidencias de una auditoría escocesa llevada a cabo hacia finales de la década de 1990, y de un estudio poblacional canadiense indican que la incidencia puede alcanzar 80 casos por millón de personas por año. La guía NICE del Reino Unido informa casi 4.0000 casos por año en Inglaterra y Gales. Debido a que la supervivencia del cáncer aumenta se puede observar un aumento proporcional de la incidencia de CMM, ya que está relacionada con la duración de la enfermedad.

Lo que necesita saber • La compresión metastásica de la médula espinal  es una emergencia oncológica y puede ser la primera presentación de un cáncer. • El estudio de elección es la resonancia magnética de toda la columna vertebral. • Ofrecer corticosteroides y analgésicos y considerar la estabilidad de la columna mientras dura la evaluación del paciente. • Derivación oportuna para neurocirugía o radioterapia, o ambas, lo que proporciona mejores resultados a largo plazo, pero para algunos pacientes la opción terapéutica son los cuidados paliativos

¿Cómo se presenta?

"El síntoma más común es el dolor de espalda, que ocurre en el 95% de los pacientes"

La CMM puede ser el síntoma inicial del cáncer. Un estudio prospectivo de auditorías de EE. UU. informó que en el 23% de los pacientes con CMM se desconoce la presencia de un cáncer. Un estudio de cohorte retrospectivo más reciente realizado en el Reino Unido informó que el 21% (27/127) de los pacientes con CMM que fue derivado a un centro oncológico de Londres durante 1 año no tenía diagnóstico previo de cáncer. La CMM puede ser particularmente difícil de diagnosticar en las personas con mal estado funcional, edad avanzada o comorbilidades.

Dolor

El síntoma más común es el dolor de espalda, que ocurre en el 95% de los pacientes hasta 2 meses antes de la presentación de los signos relacionados con la aparición de la CMM. El dolor puede estar localizado (en y alrededor de la columna vertebral) o ser radicular (dolor provocado por la afectación de la raíz nerviosa de uno o ambos lados del cuerpo). En una  auditoría escocesa de 319 pacientes con CMM, el 37% tenía dolor radicular, el 15% dolor localizado en la columna y el 47% ambos. Los pacientes pueden relatar dolor torácico inferior y dolor radicular lumbar superior como también dolor abdominal.

Con frecuencia, el dolor aumenta en intensidad a lo largo del tiempo y puede ser peor al hacer fuerza o toser o al acostarse, debido a la distensión del plexo epidural. A menudo es difícil distinguir a las personas en riesgo de CMM de las personas con dolor de espalda simple. La guía NICE del Reino Unido recomienda tener un elevado índice de sospecha en aquellas personas con un diagnóstico de cáncer conocido o con dolor incesante y grave, especialmente si se localiza en la columna vertebral superior o media, o el dolor es agravado por el aumento de la presión intraabdominal. También puede ser difícil distinguir el dolor provocado por las metástasis medulares del dolor por compresión de la médula. La guía NICE del Reino Unido proporciona la lista de verificación que figura a continuación.

Recomendaciones del NICE para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con riesgo de CMM o con metástasis vertebrarles

• Póngase en contacto urgente (24 horas) con el equipo correspondiente (de ser posible, a través de un coordinador de CMM designado) para discutir la atención de los pacientes con cáncer y dolor que presenten cualquiera de las siguientes características sugerentes de metástasis vertebrales:

- Dolor en la columna vertebral media (tórácica) o superior (cervical).
- Dolor vertebral inferior (lumbar) progresivo.
- Dolor intenso e incesante en la columna baja.
- Dolor vertebral agravado por el esfuerzo (por ej., defecación) o al toser o estornudar.
- Dolor vertebral localizado.
- Dolor espinal nocturno que impide dormir.

• Contactarse inmediatamente con el coordinador de CMM (o equivalente) para discutir la atención de los pacientes con cáncer y síntomas sugestivos de metástasis vertebrales, que tienen cualquiera de los siguientes signos o síntomas neurológicos sospechosos de CMM y considerar el cuadro como una emergencia oncológica:

- Síntomas neurológicos (incluyendo dolor radicular, cualquier debilidad en las extremidades, dificultad para caminar, pérdida de la sensibilidad y disfunción vesical o intestinal.

- Signos neurológicos de compresión medular o de la cola de caballo.

• Realizar revisiones clínicas frecuentes (diarias, dependiendo del cuadro) de los pacientes con cáncer que desarrollan dolor en la columna baja, de origen clínicamente inespecífico (es decir, no es progresivo ni grave o no se agrava por el esfuerzo, y no tiene síntomas neurológicos acompañantes).

En particular busque:

- Desarrollo de progresivo de dolor u otros síntomas sugestivos de metástasis vertebrales (contactarse con el coordinador de CMM dentro de las 24 horas).

- Desarrollo de síntomas neurológicos o signos sugestivos de CMM (contactarse de inmediato con el coordinador de CMM)

• Realizar revisiones clínicas frecuentes de los pacientes sin un diagnóstico previo de cáncer que desarrollan dolor vertebral sospechoso (con las características indicadas más arriba) con o sin síntomas neurológicos.

Tratar o derivar a los pacientes con síntomas leves y estables por la vía de atención vertebral normal no específica, o referir al oncólogo para tratamiento, si es necesario. En particular, busque:

 - Desarrollo de dolor progresivo u otros síntomas sugestivos de metástasis vertebrales (contactarse con el coordinador de la CMM dentro de las 24 horas).

- Desarrollo de síntomas neurológicos o signos sugestivos de CMM).

Esta lista permite distinguir entre ambos tipos de dolor. Para aquellos que solo presentan dolor (en los que se sospecha metástasis vertebral) se recomienda la resonancia nuclear magnética (RMN) de toda la columna vertebral dentro de los 7 días. Para los pacientes con dolor y signos neurológicos que despiertan sospecha de CMM,  se recomienda la RNM de toda la columna dentro de las 24 horas.

Déficit motor

El segundo síntoma más común es la debilidad de las extremidades, que afecta al 60-85% de los pacientes en el momento del diagnóstico de CMM. Los pacientes pueden quejarse de marcha inestable o de un rápido inicio de la dificultad para estar parado, caminar o trasladarse de la cama a la silla, o sus síntomas han progresado a lo largo de los días o de unas pocas semanas. Los pacientes frágiles con enfermedad avanzada no pueden hacer notar su debilidad, pero los cuidadores pueden observar el deterioro repentino de la capacidad funcional.

La mayoría de las guías publicadas se centran en la importancia de reducir al mínimo el déficit antes de iniciar el tratamiento, en un intento de prevenir la paraplejía. El predictor más fuerte del resultado neurológico del tratamiento es el estado neurológico al iniciar el tratamiento. Un importante estudio retrospectivo de cohorte, bien diseñado, halló una asociación entre el desarrollo más lento del déficit motor previo al inicio de la radioterapia y un mejor resultado funcional después del tratamiento.

Déficits sensoriales

Los síntomas sensoriales son menos comunes y pueden presentarse antes de que los signos sensoriales se hagan evidentes. Los pacientes pueden quejarse de parestesias, disminución de la sensibilidad y entumecimiento de los dedos del pie y de las manos, lo cual puede extenderse 1-5 dermatomas por debajo del verdadero nivel de la compresión medular.

La pérdida de la sensibilidad radicular y de los reflejos tendinosos en el examen clínico permite establecer el nivel anatómico de la compresión más exactitud que los síntomas subjetivos. La presentación de los síntomas sensitivos y motores desde el inicio debe despertar un elevado grado de sospecha de CMM.

Disfunción autonómica

A menudo, esta disfunción es una consecuencia tardía de la CMM y puede presentarse como disfunción de la vejiga y del intestino (retención urinaria, incontinencia urinaria, incontinencia fecal, constipación). Se recomienda hacer un interrogatorio directo para excluir esta disfunción (por ej., "¿Es capaz de evacuar el intestino y orinar normalmente?" "¿Ha tenido algún episodio de pérdida involuntaria de materia fecal u  orina sin previo aviso? ").

Los pacientes con enfermedad avanzada pueden tener estreñimiento multifactorial (por ej., por inmovilidad o analgesia), lo que también pueden afectar adversamente la función de la vejiga. En una auditoría prospectiva, el síntoma intestinal más frecuente fue el estreñimiento y ocurrió en el 67% de los pacientes con CMM.

Síndrome de la cola de caballo

El sitio de la lesión está por debajo de la primera vértebra lumbar. Los pacientes con síndrome de la cola de caballo se presentan de diferentes maneras. A menudo, relatan la disminución de la conciencia al comenzar a orinar o defecar, sin déficit motor y, a veces, en ausencia de dolor. Los principales signos clínicos son la disminución de la sensibilidad en las nalgas, la cara posterosuperior de los muslos y la región perineal, con una distribución en silla de montar. En el examen físico, la mayoría de los pacientes muestra una disminución del tono del esfínter anal. La retención urinaria con incontinencia por rebosamiento es un predictor importante, con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 95%.

¿Cómo se confirma el diagnóstico?

El método de imagen de elección es la RNM de toda la columna vertebral, ya que tiene una sensibilidad del 93% y una especificidad del 97%. En consecuencia, se dejará de hacer el diagnóstico solo en unos pocos pacientes (7%) mientras que un número más pequeño (3%) tendrá un resultado positivo falso. En el Reino Unido, la guía NICE recomienda hacer la RNM dentro de las 24 horas de la sospecha clínica. Muchos centros oncológicos de ese país cuentan con un canal de atención dedicado a los pacientes remitidos desde la comunidad, lo que permite hacer estudios por imagen, tomar decisiones por parte de un equipo multidisciplinario y hacer el tratamiento de manera oportuna, supervisado por un coordinador para las CMM especialmente designado (se haya establecido o no el diagnóstico de cáncer).

La tomografía computarizada (TC) suele ser utilizada para ayudar a planificar el tratamiento quirúrgico o radioterápico, pero no se recomienda para el diagnóstico definitivo de la CMM. En la actualidad, raramente se utiliza la mielografía por TC, salvo para aquellos pacientes con contraindicaciones para la RNM. El centellograma óseo y la radiografía simple no son útiles para el diagnóstico.

¿Cuándo se debe evitar investigar o tratar?

En algunas situaciones en las que se sospecha la CMM podría ser más adecuado no investigar o tratar, como sucede cuando hay poca o nula perspectiva de un resultado favorable, y después de haber discutido ampliamente con el paciente sobre los beneficios y las cargas de la enfermedad y el tratamiento. Tales situaciones incluyen la parálisis bien establecida de más de una semana de duración, el mal estado general de base y una expectativa de vida útil dada por la enfermedad subyacente de solo unos días o semanas. En estos casos, deben considerarse los cuidados paliativos, lo que implica la indicación empírica de corticosteroides (8 mg de dexametasona oral o subcutánea, 2 veces/día) como tratamiento de elección.

¿Qué se debe hacer mientras se espera del diagnóstico?

El consejo actual es administrar esteroides y analgésicos, e indicar el reposo para proteger la alineación de la columna vulnerable de un daño posterior mayor y, la inmovilización adecuada.

¿Cuál es el papel de los esteroides?

La evidencia de ensayos aleatorizados y controlados indica que los corticosteroides proporcionan un tratamiento coadyuvante beneficioso para los pacientes con mielopatía epidural compresiva. Un estudio aleatorizado detectó tasas de deambulación más elevadas en los pacientes con CMM que recibieron dexametasona antes de la radioterapia, en comparación con aquellos que no lo hicieron (81% vs. 63% a los 3 meses).

Las guías del Reino Unido recomiendan que, salvo contraindicación, todos los pacientes con CMM deben recibir una dosis de carga inmediata de 16 mg de dexametasona (vía iv. u oral) seguida de un ciclo corto de 16 mg de dexametasona/día (en dosis divididas, por ej. 8 mg, 2 veces/día, por vía oral). Si la causa probable de la CMM es el linfoma, los esteroides están contraindicados ya que su efecto oncolítico puede alterar el diagnóstico tisular.

Las recomendaciones canadienses aconsejan administrar 16 mg de dexametasona diarios, tan pronto como se sospecha la CMM y desaconsejan el uso de dosis más elevadas de corticosteroides. Esta recomendación está de acuerdo con los hallazgos de un estudio prospectivo noruego que informó una elevada incidencia de efectos secundarios graves y ningún beneficio para la deambulación con el uso de dosis más elevadas (96 mg) de dexametasona.

La evidencia anecdótica sugiere que los pacientes que responden neurológicamente a la iniciación de la terapia con esteroides tienden a responder mejor a la radioterapia.

Suspensión de los esteroides

Los corticosteroides pueden proporcionar un beneficio analgésico y una mejoría inicial de la función neurológica. Sin embargo, los beneficios a largo plazo son limitados, sin que se haya encontrado evidencia de la mejoría de la supervivencia y con efectos secundarios indeseables que pueden ser debilitantes y algunas veces fatales.

Después de la cirugía o la radioterapia, las guías del Reino Unido recomiendan la disminución gradual de las dosis de esteroides y su suspensión completa al cabo de 4-6 semanas o, llegar a la dosis de mantenimiento más baja que permita la estabilidad de los síntomas. En los pacientes que no fueron sometidos a cirugía o radioterapia, la dexametasona debe reducirse hasta finalmente suspenderla. En este caso, un estudio noruego aconseja reducir la dosis con mayor rapidez a partir de los 16 mg hasta llegar a 0 mg en 14 días.

Una auditoría prospectiva a gran escala del Reino Unido,  realizada en hospitales, mostró que la dosis de esteroides no fue revisada periódicamente y que los pacientes a menudo se mantuvieron bajo tratamiento esteroide de manera inapropiada, lo que dio como resultado que el 40% experimentara efectos secundarios, comúnmente miopatía periférica más proximal y edema.

¿Qué analgésicos deben prescribirse?

En general, el dolor asociado a la CMM es tanto óseo como neuropático. El mecanismo del dolor óseo se produce parcialmente a través de mediadores inflamatorios y por lo tanto responde bien al tratamiento con esteroides. Para guiar la analgesia se debe utilizar la escala de dolor de la OMS, con el uso adecuado de analgésicos adyuvantes neuropáticos. En caso de necesidad, se debe buscar el asesoramiento de especialistas en dolor o del equipo de cuidados paliativos y considerar la prescripción tanto de la analgesia regular como de la analgesia "según necesidad".

Alineación

Independientemente de la distribución, para los pacientes con dolor severo provocado por el movimiento, lo que sugiere la inestabilidad espinal, o con cualquier síntoma o signo neurológico sugestivos de CMM, lo ideal es alinear la columna en forma neutra (incluyendo la maniobra de rotación del paciente con el uso de un chata deslizante para ir al baño) hasta que esté asegurada la estabilidad ósea y neurológica (idealmente después de la RNM y la revisión neuroquirúrgica), pudiendo comenzar la recuperación cautelosa de la movilidad con la participación de un fisioterapeuta.

Tratamiento

El tratamiento definitivo puede incluir cualquier combinación de radioterapia, cirugía y quimioterapia. Si la terapia es adecuada y el paciente lo acepta, se debe iniciar antes de que se produzca otro deterioro neurológico y, preferentemente, dentro de las 24 horas del diagnóstico confirmado de CMM.

Como orientación para los planes terapéuticos es importante que los pacientes tengan un diagnóstico histológico o citológico de neoplasia maligna. Si este diagnóstico no estuviese confirmado con anterioridad, está indicada la biopsia con aguja o la biopsia a cielo abierto, tan pronto como sea posible, antes de la radioterapia o la cirugía. 

Al decidir junto con el paciente sobre el tratamiento definitivo, hay que tener en cuenta su estado general, el grado de enfermedad metastásica, la estabilidad de la columna, la radiosensibilidad del tumor subyacente y, el grado de compresión de la médula espinal.

Radioterapia

Históricamente, la radioterapia ha sido considerada un tratamiento de primera línea ya que se ha demostrado que es tan eficaz como la laminectomía descompresiva, con una incidencia más baja de complicaciones. Los resultados también mejoran (incluyendo la reducción de las tasas de recurrencia local) después de la cirugía y en los pacientes que no son candidatos a la cirugía. Los 3 objetivos terapéuticos de la radioterapia son:

• Prevennir el deterioro neurológico
• Mejorar la función neurológica
• Aliviar el dolor.

Para los pacientes con buen pronóstico (ambulantes o con inmovilidad <24 horas), está indicado un tratamiento urgente dentro de las 24 horas del diagnóstico. En todo el mundo se utilizan muchos regímenes de radioterapia, con el consenso actual de utilizar 20 Gy en 5 fracciones diarias o 30 Gy en 10 fracciones diarias. Este tratamiento podrá reducir el riesgo de recurrencia en el  campo.

Los pacientes con mal pronóstico son los que tienen menos de 6 meses la esperanza de vida, mal estado funcional y una paraplejia de más de 24 horas de duración. En estos pacientes, la mediana de la supervivencia es de 1-2 meses, con pocas probabilidades de recuperación de los trastornos neurológicos. La radioterapia solo se indica para aliviar el dolor, pero en casos raros, algunos pacientes pueden mostrar la recuperación neurológica. Es adecuada una dosis única de 8 Gy.

Un ensayo aleatorizado informó un resultado funcional similar con la aplicación de los 3 esquemas de radioterapia diferentes, pero la dosis única de radiación se asoció con mayor recurrencia en el campo.

Cirugía

Los objetivos de la cirugía son lograr una descompresión circunferencial de la médula espinal y, reconstruir y estabilizar inmediatamente la columna vertebral. Un número creciente de evidencia indica que la cirugía es superior a la radioterapia para conservar o recuperar la función neurológica y aliviar el dolor. Un ensayo aleatorizado y controlado de EEE. UU. informó que 42/50 (84%) pacientes asignados al azar a la neurocirugía más radioterapia posoperatoria lograron el objetivo principal que es mejorar la capacidad para caminar al finalizar el tratamiento, en comparación con 29/51 (57%) de los pacientes asignados al azar a la radioterapia sola.

La elección de la cirugía comparada con otros tratamientos puede ser difícil de determinar. Las discusiones con los pacientes deben tener en cuenta su estado general, el pronóstico y las preferencias. Cada vez más los cirujanos basan sus decisiones en los puntajes objetivos basados en el pronóstico, como los puntajes Tomita y Tokuhashi modificado. Los pacientes con inestabilidad de la columna, buena esperanza de vida o con tumores resistentes a la radioterapia son propensos a tener resultados neurológicos mucho mejores si antes de la radiación se procede a la resección del tumor y la estabilización de la médula.

El Spinal Instability Neoplastic Score (SINS) (Puntaje de Estabilidad Nepplásica Espinal) es una herramienta validada para determinar la inestabilidad clínica (definida como "pérdida de la integridad de la médula como resultado de un proceso neoplásico asociado al dolor relacionado con el movimiento, la deformidad sintomática o progresiva y/o el compromiso neuronal bajo cargas fisiológicas").

Una revisión sistemática canadiense no halló ninguna evidencia directa que apoye el tipo de cirugía a realizar ni si debe intentarse una cirugía de salvataje cuando el paciente muestra progresión de la enfermedad durante la radioterapia o poco después de ella. Los revisores aconsejan tener en cuenta el tratamiento ambulatorio previo, las comorbilidades, los factores técnicos quirúrgicos, la presencia de compresión ósea y la inestabilidad la médula, las posibles complicaciones quirúrgicas o de la radioterapia y, las preferencias del paciente.

El momento de la intervención quirúrgica también ha sido objeto de debate. Un estudio reciente chino, retrospectivo, pequeño, indica que la cirugía puede beneficiar a los pacientes, incluso si no caminan, siempre que se realice dentro de las 48 horas de realizado el diagnóstico de CMM.

Quimioterapia

La quimioterapia puede tener un papel en el manejo de las neoplasias quimiosensibles como el linfoma, los tumores de células plasmáticas, los tumores de células germinales y el carcinoma de pulmón de células pequeñas.

Rehabilitación

La planificación del alta y la atención continua, incluida la rehabilitación, comienzan en la admisión y lo ideal es que esté coordinada por un individuo designado dentro del equipo clínico. El éxito depende del paciente y sus cuidadores, los equipos de oncología y rehabilitación y el apoyo de la comunidad, incluida la atención primaria y los cuidados paliativos, según sea necesario. La meta es centrarse en los objetivos para la atención del paciente, con el fin de maximizar la función física en el contexto de la calidad de vida en general. La rehabilitación debe ser proporcionada en el lugar preferido para la atención del paciente. Por lo general, se inicia en el establecimiento de agudos y luego se continúa en la comunidad, en el hospicio o, en la unidad de rehabilitación hospitalaria especializada.

Calidad de vida

Poco se sabe sobre el impacto psicológico de la CMM. Una revisión reciente de la literatura mediante el análisis temático concluyó que más del 50% de los pacientes con CMM informa una buena calidad de vida y niveles bajos de angustia, y solo una minoría relata dificultades graves. Se requiere mayor conciencia y más investigación del impacto psicológico para determinar los grupos de riesgo y las estrategias más efectivas para su apoyo.

Preguntas para el futuro

• ¿La radioterapia estereotáctica mejora la movilidad de los pacientes con metástasis medulares de tumores radio resistentes o de los pacientes que han recibido radioterapia estándar previa?

• ¿La intervención quirúrgica precoz reduce la incidencia de CMM en los pacientes con metástasis vertebrales?

• ¿La vertebroplastia o la cifoplastia reducen la incidencia de CMM en los pacientes con metástasis vertebrales?

• ¿Cuál es el régimen de radioterapia clínicamente más eficaz y rentable para el tratamiento de los pacientes con CMM establecida?

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Escala de coma de Glasgow

Explicación, aplicaciones y limitaciones en la práctica clínicaAutor: Rhea Mehta, Krishna Chinthapalli.  BMJ 2019;365:l1296

La escala de coma de Glasgow (GCS, por sus siglas en inglés) es una herramienta utilizada para evaluar y calcular el nivel de conciencia de un paciente. Fue desarrollada hace más de 40 años por dos neurocirujanos en Glasgow y actualmente es de gran aplicación.
La GCS utiliza un puntaje basado en un sistema de triple criterio:

• Mejor apertura del ojo (máximo, 4 puntos)
• Mejor respuesta verbal (máximo 5 puntos)
• Mejor respuesta motora (máximo 6 puntos).

Estos puntajes se suman para proporcionar un puntaje total entre 3 y 15.

Escala de coma de Glasgow. Califica el mejor nivel de respuesta, para cada componente.

La GCS inicialmente fue utilizada para evaluar el nivel de conciencia en pacientes que habían sufrido una lesión cefálica, pero ahora se utiliza en muchos pacientes agudamente enfermos.
También se utiliza en los hospitales para monitorizar a los pacientes de unidades de cuidados intensivos. La escala puede utilizarse para describir a los pacientes confusos en las salas de geriatría, pacientes con trauma en el departamento de emergencias o, atendidos por el equipo de emergencias médicas de “aplastamiento”.
A medida que en la práctica se gane experiencia en el cálculo del puntaje de la GCS, se tendrá más confianza y el puntaje será cada vez más preciso.

Como se considera que la evaluación del puntaje es subjetiva, la mejor práctica es que sean dos los médicos que en forma independiente  calculen el puntaje, para mitigar el sesgo subjetivo.

Clínicamente, la GCS puede ayudar a agilizar los servicios de trauma a través de los principales protocolos del circuito del paciente traumatizado.
En ciertas zonas del Reino Unido, los pacientes con un puntaje ≤13 pueden ser transportados directamente en ambulancia a centros especializados en traumas mayores.
Los pacientes que presentan niveles disminuidos tienden a ser un reto para el personal médico porque poco se sabe de sus antecedentes.
En repetidas ocasiones se ha demostrado que el puntaje GCS es un buen indicador pronóstico de gravedad del traumatismo craneal y de la mortalidad posterior.

Categorización de la gravedad de la lesión cefálica según la GS

*Sugiere coma con necesidad de intubación

Causas comunes de reducción de la conciencia

> ¿Cómo realizar un examen de la GCS?
Diferentes escuelas de medicina y hospitales pueden variar ligeramente su práctica.
> Apertura de los ojos
La mejor respuesta ocular, que recibiría el máximo puntaje (4 puntos), es la apertura espontánea del ojo (sin ser solicitada). El siguiente nivel es la apertura ocular en respuesta al habla (3 puntos), como llamar al paciente por su nombre o pedirle que abra los ojos. La apertura ocular en respuesta al estímulo doloroso (2 puntos) implica aplicar un estímulo desagradable, como la presión supraorbital o pellizcar el trapecio.

Escala de coma de Glasgow. Puntaje del mejor nivel de respuesta para cada componente

El puntaje mínimo de 1 indica que no se abrió ningún ojo en respuesta al dolor. Sin embargo, si no hay respuesta debido a una causa ocular primaria, como la hinchazón, entonces debe quedar registrado como "C". Se debe tener en cuenta que la apertura espontánea del ojo en sí no indica un estado de conciencia, como sucede en un estado mínimamente consciente o durante una convulsión.
> Respuesta verbal
Evaluar la respuesta verbal verificando si los pacientes están orientados en tiempo, lugar y persona.

Respuestas verbales en la Escala de Glasgow

• Si los pacientes pueden responder a todos los componentes su puntaje es el máximo: 5 puntos.
   
• Si están desorientados, entonces se debe evaluar el alcance de su comunicación verbal. Los pacientes pueden usar oraciones (4 puntos), con una combinación lógica de palabras y frases, aunque con confusión sobre el tiempo, el lugar o la persona. En estos casos puede ser útil grabar su discurso.
   
• El uso de  palabras desorganizadas o inapropiadas (3 puntos, se refiere a palabras audibles, al azar, que no son relevantes en el contexto.
   
• El paciente puede hacer sonidos (2 puntos), como gemidos, sin que se distinga ninguna palabra.
   
• La ausencia de respuesta audible es el puntaje mínimo (1 punto).
   
• Si el paciente es incapaz de comunicarse debido a la intubación, debe quedar registrado como "T".

> Respuesta motora
Si los pacientes son capaces de obedecer las órdenes de una etapa tienen el puntaje máximo (6 puntos). Si no son capaces de hacerlo, el paso siguiente es evaluar la respuesta al dolor.

Respuestas motoras en la escala de Glasgow

 MMII: Miembros inferiores; MMSS: Miembros superiores
Esta evaluación, al igual que con la apertura de los ojos, requiere un estímulo doloroso.

• La localización del dolor (5 puntos) se refiere a la capacidad de los pacientes para mover su mano hacia el hombro, en la dirección en la que el dolor está siendo infligido.
   
• La flexión normal y retirada al dolor (4 puntos) es una respuesta que involucra la flexión o la retirada de una extremidad lejos de un estímulo doloroso periférico.
   
• La flexión anormal al dolor (3 puntos) comprende la aducción y rotación interna de los brazos así como la extensión de las piernas. Esto se conoce como "postura de decorticación", lo que sugiere un daño por encima del nivel del núcleo rojo, ya sea una lesión cerebral media o talámica.
   
• La extensión al dolor (2 puntos) es una respuesta anormal que consiste en la extensión de los codos y muñecas, generalmente con extensión de las piernas, lo que se denomina "postura de descerebración", que representa el daño en o por debajo del nivel del núcleo rojo, como en la lesión del tronco cerebral, e indica un daño cerebral más severo.
   
• El puntaje mínimo o se da cuando no hay respuesta al dolor (1 punto).

La investigación ha demostrado que el componente motor parece ser el mejor predictor de supervivencia.
> ¿Qué hacer después de la evaluación GCS?
En la práctica la GCS es solo una parte de la evaluación neurológica del paciente. También es importante evaluar:

• la reacción pupilar
• el fondo de ojo
• los reflejos del tronco cerebral
• los reflejos tendinosos
• los signos de meningismo
• el reflejo plantar

En conjunto, los resultados del examen pueden ayudar a localizar una lesión neurológica.
Es importante registrar y comunicar a otros profesionales de la salud, el puntaje de la GCS de cualquier paciente traumatizado o con alteración de la conciencia. Como parte de las observaciones regulares de un paciente hospitalizado, también es importante tener en cuenta la tendencia de los puntajes de la GCS. Una disminución del puntaje de solo 1 o 2 puntos podría representar deterioro neurológico y requerir la realización urgente de imágenes cerebrales.
> Limitaciones de la Escala de Coma de Glasgow
El puntaje GCS se basa en la habilidad del observador, es decir, dos personas pueden puntuar la evaluación de un paciente de manera diferente, especialmente si no están entrenadas. La GCS solo puede ser aplicada si pueden completarse los puntajes de los tres elementos.

Esto significa que en las modernas unidades de cuidados intensivos los médicos no pueden evaluar completamente a los pacientes sedados e intubados.

Se ha reconocido que la GCS no puede discriminar entre los estados mínimamente conscientes. Por otra parte, la escala no es paramétrica, de tal manera que la diferencia entre dos valores, por ejemplo 12 y 13, no es proporcional a la diferencia entre otros dos valores, como 3 y 4.
Asimismo, la importancia clínica de la GCS fuera del trauma y la neurocirugía es discutible. Por ejemplo, un paciente puede estar clínicamente mal pero el puntaje de la GCS ser de 15 (E4, V5, M6), como sucede en la meningitis.
Faltan más investigaciones para el uso de la GCS en otras especialidades médicas. En los últimos 40 años, la GCS se ha convertido en la herramienta principal para evaluar el nivel de conciencia de los pacientes en más de 80 países.
Si se utiliza correctamente, y se asumen sus deficiencias, es un complemento inestimable para la evaluación clínica. Sin embargo, como con la mayoría de las técnicas clínicas, es necesaria mayor capacitación y educación para garantizar la fiabilidad en el sistema de puntuación.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Intoxicación por litio desencadenada por un proceso febril. A propósito de un caso

Vol. 36. Núm. 6.
páginas 293-352 (Octubre 2005

El litio es un fármaco muy utilizado en el trastorno bipolar tipo I. El principal problema de su utilización deriva del estrecho margen terapéutico, que aconseja la monitorización de sus concentraciones plasmáticas, así como prestar atención a las interacciones con otros fármacos, a las medidas dietéticas (dietas hiposódicas y otras pérdidas de sodio asociadas con diarreas o pérdidas de electrólitos) y a la hipovolemia, con el fin de evitar su toxicidad en sobredosificación1. Su mecanismo de acción se desconoce, aunque es probable que ejerza su acción desde dentro de la propia célula por desplazamiento del sodio, potasio, magnesio o calcio. Se sabe que inhibe la liberación de la dopamina y noradrenalina (de ahí su acción antimaníaca) y aumenta la acción de la serotonina.

Caso clínico. Paciente varón de 69 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, trastorno bipolar desde hacía 12 años con predominio de síntomas depresivos, extrapiramidalismo medicamentoso (con alteraciones en la marcha, temblor de reposo, inestabilidad y caídas frecuentes, sin claro deterioro cognitivo) desde hacía 4 años. Actualmente seguía tratamiento con parmipexol 0,7 mg (1 comprimido/8 h), levodopa-carbidopa 25/100 mg (1 comprimido/8 h), carbonato de litio 400 mg

(2 comprimidos/24 h), atenolol 100 mg (1 comprimido/24 h), enalaprilo 20 mg más hidroclorotiacida 12,5 mg (1 comprimido/24 h) y clorhidrato de maprotilina 75 (1,5 comprimido/24 h).

Se le visitó en su domicilio por presentar malestar general, fiebre y hematuria macroscópica. Se le practicó multistix, que fue compatible con infección urinaria, y se inició tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico (500 mg/8 h). A las 48 h se le revaluó y se detectó en la exploración aumento de la rigidez y dificultad para moverse, junto con rueda dentada. Se decidió mantener el tratamiento y volver a evaluar al paciente al término de la medicación.

Tras 10 días de tratamiento antibiótico mejoró su estado general y disminuyó la rigidez, pero persistía la febrícula vespertina. A los 5 días de finalizar el tratamiento antibiótico el paciente fue remitido al hospital por reaparición de fiebre elevada (sin evidencia de foco infeccioso en la exploración) junto con bradipsiquia, torpeza en la marcha, desorientación y temblores.

En la exploración neurológica inicial en el hospital destacaron una puntuación de Glasgow de 10, estupor, bradipsiquia, trastorno del lenguaje (en comprensión y nominación), sin signos de afección piramidal. Los pares craneales no pudieron valorarse por falta de colaboración del paciente, que presentaba mioclonías de acción generalizadas sin fasciculaciones, así como reflejo palpebral hiperexaltado, reflejo osteotendinoso de 5/5 y reflejo cutaneoplantar en flexión. El resto de la exploración física por aparatos fue normal. En la analítica destacaban: creatinina de 1,5 mg/dl, creatincinasa de 278 U/l, lactatodeshidrogenasa de 543 U/l, proteína C reactiva de 37 mg/l y litemia de 2,15 mmol/l (rango terapéutico, 0,7-1,4); el resto de la bioquímica, hemograma, coagulación y hormonas tiroideas eran normales. En cuanto a la microbiología, el urocultivo, los hemocultivos y el estudio del líquido cefalorraquídeo fueron normales. Por lo que se refiere a las pruebas de imagen, tanto la radiografía de tórax como la tomografía computarizada craneal resultaron normales. En el electrocardiograma destacó un alargamiento del QT.

Durante su ingreso presentó hipotensión arterial que requirió la administración de expansores del plasma y dopamina en perfusión. Tras proceder a la retirada del litio, dada la intoxicación moderada que presentaba el paciente, se apreció una mejoría del estado general y neurológico del paciente, que se resolvieron por completo cuando se le dio de alta.

Discusión y conclusiones. Las interacciones más peligrosas del litio se producen con los diuréticos tiacídicos (que aumentan las concentraciones plasmáticas del litio, por lo que se recomienda reducir la dosis de éste en un 30-50%) y con los antiinflamatorios no esteroideos (que tienden a reducir la depuración renal del litio aumentando así la concentración sérica; como alternativa se aconseja administrar paracetamol o ácido acetilsalicílico)2. Los diuréticos de asa y ahorradores de potasio también pueden interaccionar, aunque con menor relevancia. Se ha descrito neurotoxicidad con el uso combinado de litio y fluoxetina, neurolépticos, antihipertensivos (enalapril), carbamacepina y metildopa. Existen comunicaciones de interacción con antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem), antimicrobianos (metronidazol, espectinomicina), xantinas (teofilinas), quimioterápicos (cisplatino) y estimulantes centrales (mazindol)3.

En este caso, el paciente se mantuvo estable a pesar de los múltiples fármacos que utilizaba y sus posibles interacciones, hasta presentar el proceso febril que desencadenó una intoxicación moderada por litio. Atendiendo a los valores de litemia, las intoxicaciones se clasifican en leves (1,5-2 mEq/l), moderadas (2-2,5 mEq/l) y graves (> 2,5 mEq/l). De los síntomas y signos de intoxicación moderada el paciente presentó los siguientes: estupor, mioclonías, reflejos osteotendinosos exaltados, hipotensión arterial y trastornos en la conducción electrocardiográfica4.

Es imprecindible prestar gran atención a todos los procesos agudos que pueden alterar el equilibrio que mantienen los pacientes polimedicados y con fármacos con muy estrecho margen terapéutico.

Nuestro agradecimiento a Avelina Magallón Fernández, Félix Fernández Suárez y Carlos J. Vallés Paulés.

Taquicardia ventricular tipo torsades de pointes en un paciente con intoxicación digitálica en tratamiento crónico con sulfato de quinina
Medicina IntensivaVol. 31. Núm. 2.

páginas 57-111 (Marzo 2007

Sr. Director:

La intoxicación digitálica es una complicación frecuente en el tratamiento crónico con glucósidos digitálicos. La asociación de digoxina con fármacos antiarrítmicos puede favorecer esta eventualidad por disminución del aclaramiento de digoxina y potenciar la aparición de arritmias ventriculares graves.

Presentamos el caso de un varón de 76 años, de nacionalidad británica, con antecedentes de hipertensión arterial, revascularización coronaria con implantación de un doble bypass de safena 8 años antes, fibrilación auricular crónica de al menos 5 años de evolución, y en tratamiento habitual con digoxina 0,5 mg al día, sulfato de quinina 750 mg/día, aspirina 100 mg diarios, candesartán 8 mg diarios y amlodipino 10 mg diarios.

El paciente ingresa en nuestro hospital por un episodio sincopal de inicio súbito mientras caminaba, con caída al suelo y rápida recuperación. En el electrocardiograma realizado en Urgencias se demuestra la existencia de bloqueo auriculoventricular (AV) completo con ritmo de escape nodal a 43 spm, extrasistolia ventricular frecuente, sin ondas P. El intervalo QT corregido (QT√RR) era de 0,57 segundos. La analítica mostró creatinina 1,7 mg/dl, potasio 5 mEq/l, sodio, calcio y magnesio en valores normales. La digoxinemia fue 5 ng/ml.

Con el diagnóstico de intoxicación digitálica y bloqueo AV completo el paciente ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos donde a las pocas horas de su llegada presenta un episodio de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes autolimitado (fig. 1), por lo que se decide implantar marcapasos transitorio, inicialmente con frecuencia umbral de 70 spm. Posteriormente el paciente evolucionó favorablemente sin nuevos eventos arrítmicos, los niveles de digoxina se normalizaron al tercer día de ingreso, recuperando ritmo de fibrilación auricular con conducción AV a 75-80 spm.

Figura 1. El registro superior muestra ritmo de escape nodal. En el registro inferioraparece episodio de torsades de pointes. QTc: intervalo QT corregido.

El sulfato de quinina es un antipalúdico, ya en 1918 Frey observó la superioridad de la quinidina sobre la quinina como agente antiarrítmico1. En España su indicación se limita al uso como antimalárico y su presentación es vía rectal. Sin embargo, en otros países existe la presentación oral y su indicación también se extiende al tratamiento del temblor nocturno de piernas del anciano. Existen pocos estudios sobre su uso y seguridad como antiarrítmico en humanos.

Como la quinidina, la quinina es un agente bloqueador del canal del sodio. Se une a los receptores de los fármacos antiarrítmicos clase I del miocardiocito2. Debido a ello se ha demostrado su efecto prolongando la duración del complejo QRS. Sin embargo, a diferencia de la quinidina, su efecto sobre el intervalo QT suele ser escaso3. El tratamiento con quinina oral disminuye el aclaramiento de digoxina por un mecanismo cualitativamente similar a la quinidina4.

Por otro lado, en cuanto al tratamiento de la intoxicación digitálica, si bien se han publicado resultados favorables con la utilización de anticuerpos antidigoxina en los casos de intoxicación aguda, aún no está clara su utilidad en intoxicaciones crónicas5.

La torsades de pointes adquirida se ha descrito como efecto secundario del uso de quinidina, sotalol, disopiramida, antidepresivos tricíclicos, tioridazina, eritromicina, pentamidina, trimetoprim sulfa, ampicilina espiromicina, terfenadina, astemizol, probucol, cocaína, adenosina y papaverina. No se ha publicado su aparición en el contexto de intoxicación digitálica. El tratamiento de elección es aumentar la frecuencia cardíaca de base del paciente (isoproterenol, atropina, sulfato de magnesio y en las refractarias marcapasos transitorio o definitivo, corrección de la causa desencadenante). En nuestro paciente no aparecieron nuevos episodios tras la implantación del marcapasos transitorio por lo que se optó por mantener una actitud expectante.

El interés del caso radica en la relativa frecuencia con la que encontramos instaurado tratamiento crónico con sulfato de quinina oral en pacientes cardiópatas británicos, que realmente no lo necesitan. Además, en nuestro paciente provocó un alargamiento del intervalo QT, lo cual en el contexto de intoxicación digitálica derivó en un episodio de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.

Pensamos que la asociación de digital y quinina como tratamiento crónico de la fibrilación auricular no está justificada en nuestros días, ni siquiera en presencia de extrasistolia ventricular frecuente, ya que su asociación no reporta beneficio en cuanto al control de la frecuencia cardíaca y puede generar complicaciones arrítmicas graves como ocurrió en el caso que nos ocupa

Riesgos de la digoxina en el anciano
Revista Nefrologia Vol. 30. Núm. 5.Septiembre 2010

páginas 487-598

En una «Carta al Director» recientemente publicada por Suárez et al1, se describe un caso de intoxicación digitálica en una mujer de 82 años, con antecedentes de insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal (IR) crónica. La paciente acudió a urgencias con un cuadro de confusión, objetivándose un ritmo nodal a 34 lat/min y una analítica en la que destacaba un pH sanguíneo de 7,29, potasio de 6,8 mEq/l, creatinina de 4,8 mg/dl y una digoxinemia de 5,4 ng/ml. Se procedió a hidratación intravenosa y hemodiálisis, con lo que la paciente presentó una buena evolución. Tras su lectura, desearíamos exponer una serie de observaciones.

Dada la importancia de la IR como principal factor de riesgo de intoxicación digitálica en pacientes de edad avanzada, debería hacerse hincapié en la importancia de individualizar la dosis de digoxina según la función renal. Basándonos en la información obtenida en una búsqueda bibliográfica sobre las recomendaciones del ajuste de dosis de digoxina en la IR y apoyándonos en la experiencia de nuestra práctica clínica, hemos propuesto un nomograma teórico de digitalización rápida y de pautas de mantenimiento de digoxina en función del índice de filtración glomerular de Cockroft-Gault (ClcrCG) (figura 1)2-4. Si lo aplicamos al caso expuesto, la pauta recomendada de digoxina de mantenimiento habría sido de 0,125 mg (1/2 comprimido) al día, ajustada a la IR crónica moderada que presentaba de base la paciente (ClCrCG de aproximadamente 40 ml/min).

Además, desearíamos recalcar la importancia de las interacciones farmacológicas de la digoxina como potencial factor de riesgo de intoxicación digitálica. Este punto adquiere especial relevancia en el paciente polimedicado. A los ya citados verapamilo y amiodarona, cabría añadir, por su frecuente uso simultáneo en pacientes cardiópatas, otros antagonistas del calcio como el diltiazem, y diuréticos como la espironolactona. Además, y dada la elevada incidencia de infecciones en la población geriátrica, conviene recordar la interacción entre digoxina y diversos antibióticos, en especial macrólidos, como la eritromicina, la claritromicina, y las tetraciclinas5.

En su «Carta», los autores refieren la hiperpotasemia como factor de riesgo predictivo de la gravedad de la intoxicación digitálica. Cabría matizar que la hiperpotasemia ha sido descrita como un marcador de mal pronóstico únicamente en las intoxicaciones digitálicas agudas y no es útil como factor pronóstico en las intoxicaciones crónicas, como parece ser el caso que nos ocupa en la «Carta»6.

Como se recoge en el texto, la presencia de bradicardia sinusal o los bloqueos de conducción avanzados que no respondan a medidas farmacológicas y que cursen con deterioro hemodinámico serían tributarios del empleo de marcapasos. Creemos que debería hacerse mención del riesgo que supone la colocación de un electrocatéter (marcapasos interno) en los pacientes con intoxicación digitálica dada la irritabilidad miocárdica inducida por el fármaco, pudiéndose emplear los anticuerpos antidigoxina como alternativa terapéutica7.

En la «Discusión» se hace referencia al lavado gástrico como opción terapéutica en las intoxicaciones digitálicas. Debería puntualizarse que la descontaminación digestiva solamente es eficaz en pacientes con intoxicación digitálica aguda por vía oral (ingestión accidental o intento de suicidio), y siempre que no hayan transcurrido más de 2 horas desde el consumo. En caso de que el paciente esté consciente, debería considerarse la administración oral de carbón activado como mejor opción terapéutica.

Por otra parte, los autores hacen mención a un efecto rebote con aumento diferido de digoxinemia tras una primera administración de anticuerpos antidigital en pacientes con IR. En referencia a ello queremos puntualizar que este efecto puede darse en todos los pacientes, ya que se debe al comportamiento farmacocinético propio de la digoxina y no a la alteración de la función renal8. Tras la administración de los anticuerpos antidigital se reduce la digoxina libre en sangre de forma rápida en 1-2 min a valores próximos a cero, por formación de complejos digoxina-anticuerpo antidigital, lo que crea un gradiente de concentración que promueve la movilización de digoxina tisular a sangre donde es nuevamente inactivada por formación de complejos con anticuerpos todavía libres. Esta movilización comporta un aumento de la digoxina total en sangre y representa un índice de eficacia de los anticuerpos8,9.

Por último, hay que añadir que la valoración de la gravedad de la intoxicación no puede hacerse atendiendo únicamente a la digoxinemia, dada la frecuente discrepancia entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y las repercusiones cardiovasculares. Para calibrar la importancia de la intoxicación es necesario disponer de la función renal, concentraciones plasmáticas de iones, ECG, evaluación hemodinámica y repercusiones sistémicas.

Figura 1. Propuesta de nomograma de digitalización rápida en el control de la fibrilación auricular y pauta de mantenimiento de digoxina en función del ClcrCG del paciente