DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

 Revista Médica Clínica Las CondesVol. 26. Núm. 3.

Tema central: Enfermedades pulmonares en el adulto

páginas 338-343 (Mayo 2015)

CONTEXTO CLÍNICO

La enfermedad tromboembólica venosa (TEV) involucra la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) y complica a pacientes de todas las edades, especialmente postoperados, oncológicos y embarazadas. El TEP es la tercera causa de muerte cardiovascular, tras la enfermedad coronaria y los accidentes vasculares cerebrales. No es una enfermedad que se pueda diagnosticar ni excluir con certeza sin la ayuda de estudios de imágenes de alto costo, lo que obliga a incorporar estrategias de enfrentamiento costo-efectivas. El análisis siempre debe empezar por la probabilidad clínica del diagnóstico TVP/TEP, basándose en los factores de riesgo presentes: antecedentes de TEV anteriores, edad avanzada (70 años), cáncer activo (especialmente pulmón, páncreas, colorrectal, riñón y próstata), poca movilidad por trauma o cirugía reciente, daño neurológico o uso de férulas de inmovilización, viajes prolongados, portadores de catéteres intravenosos, embarazo, anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, obesidad, trombofilias adquiridas (mutación de factor V Leiden o gen de protrombina y deficiencias de proteina S, C o antitrombina), síndrome antifosfolípidos, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome nefrótico, hiperhomocisteinemia, policitemia vera, trombocitosis esencial o hemoglobinuria paroxística nocturna.

Diagnóstico de tromboembolismo venoso

La trombosis venosa profunda se presenta como dolor y edema localizado a lo largo del sistema venoso profundo de extremidades inferiores o superiores. Las principales complicaciones de la TVP son TEP y síndrome post-trombótico. La tromboflebitis superficial también debe incluirse en este espectro patológico, ya que hasta en 25% de los casos hay TVP concomitante. Un examen de dímero-D con sensibilidad apropiada (ELISA o método turbidimétrico avanzado) en un paciente con baja probabilidad clínica, descarta TVP con tranquilidad. Los pacientes con probabilidad clínica moderada o alta deben someterse a una ecografía Doppler dúplex color venosa de toda la extremidad para excluir o confirmar el diagnóstico. En localizaciones centrales como región subclavia o pelviana se pueden requerir imágenes adicionales como tomografía computada o resonancia magnética.

De todas las TVP proximales de extremidades inferiores, 50% embolizan al pulmón, muchas veces en forma asintomática. Los síntomas que más frecuentemente se asocian con TEP son disnea, dolor torácico tipo pleurítico, hemoptisis, síncope y tos. Al examen físico los pacientes pueden presentar taquipnea, taquicardia e hipotensión. En la radiografía de tórax (habitualmente normal) puede verse hemidiafragma elevado por pérdida de volumen pulmonar, opacidades segmentarias, derrame pleural o atelectasias lineales. El electrocardiograma (alterado en menos de 10% de las veces) puede mostrar taquicardia sinusal, S1Q3T3, desviación del QRS a derecha, BCRD transitorio, inversión de ondas T y depresión del segmento ST en percordiales derechas. En los gases arteriales, que pueden ser normales hasta en 40% de los TEP, puede existir hipoxemia, hipocapnia y aumento de la diferencia alvéolo-arterial de oxígeno.

Al enfrentar un paciente con sospecha de TEP se deben analizar los factores de riesgo y los elementos clínicos para llegar a una apuesta de probabilidad clínica. Se recomienda siempre implementar en Servicios de Urgencia algún sistema de puntuación de probabilidad diagnóstica de TEP previo a los exámenes (dímero-D o angioTAC). El más utilizado es el Puntaje de Wells Simplificado (Tabla 1), que tiene un rendimiento similar a otros más complejos (Wells original o Ginebra revisado)1. Separa a los pacientes en dos grupos de riesgo: bajo y alto. Al igual que en TVP, si la probabilidad clínica es baja para TEP y el dímero-D es normal, no se requiere más estudio ni tratamiento, ya que el valor predictivo negativo (VPN) es 99%. Existe evidencia actual que sugiere que el punto de corte del dímero-D debe ajustarse por edad en pacientes sobre 50 años2. Si el punto de corte es 500 mcg/L, se debe multiplicar por la edad por 10 (es decir a los 60 años el valor normal es 600 mcg/L y a los 75, 750 mcg/L).

Tabla 1.

Criterios modificados y simplificados de wells para evaluación de probabilidad pretest de tep

CRITERIO	PUNTOS
Síntomas y signos clínicos de TVP	3.0
Diagnóstico alternativo menos probable que TEP	3.0
Frecuencia cardíaca >100x’	1.5
Inmovilización prolongada	1.5
Cirugía en las últimas 4 semanas	1.5
TVP o TEP previos	1.5
Hemoptisis	1.0
Cáncer (en tratamiento actual o menos 6 meses o en cuidados paliativos)	1.0
RIESGO
Baja	<4
Alta	≥4

Si la probabilidad clínica es alta o el dímero-D está elevado, se debe realizar una angiotomografía computada (angioTAC) de tórax helicoidal multicorte, con protocolo de TEP, que tiene sensibilidad y especificidad mayores a 95%, con un VPN a tres meses de 99%3. En pacientes con contraindicación absoluta de medio de contraste por anafilaxia o insuficiencia renal, se puede usar un cintigrama V/Q si no hay opacidades parenquimatosas ni derrame pleural que interfieran con la interpretación (examen de primera línea en embarazo por menor radiación). Una ecografía Doppler positiva para TVP en paciente con alta probabilidad clínica de TEP certifica diagnóstico sin necesidad de más imágenes (conducta útil en embarazo, período en que el dímero-D pierde rendimiento y mayor riesgo por radiación del angioTAC).

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Y MANEJO DE PACIENTES CON TEP

Una vez hecho el diagnóstico de TEP es necesario clasificar el riesgo de mortalidad de TEP precozmente en la evaluación: bajo riesgo, submasivo o masivo. Alrededor de 70% de los TEP son de bajo riesgo y actualmente hay evidencia que sugiere que pueden ser manejados en forma ambulatoria4. El riesgo de mortalidad en TEP lo confiere fundamentalmente la presencia de sobrecarga del ventrículo derecho. La primera cortina de evaluación de riesgo es la clínica. La escala más utilizada es el puntaje Pulmonary Embolism Severity Index (PESI)5, que toma en cuenta comorbilidad y signos clínicos al momento de la evaluación inicial (Tabla 2). Divide a los pacientes en 5 grupos de riesgo según puntaje total, teniendo los grupos 1-2 3,5% de mortalidad en el seguimiento a largo plazo. La segunda barrera de estratificación de riesgo por disfunción de ventrículo derecho es la bioquímica, donde el pro-BNP y las troponinas han demostrado tener un valor predictor de complicaciones, recurrencia y mortalidad,6,7. Finalmente, una relación alta de diámetros de ventrículo derecho/ventrículo izquierdo (VD/VI), medidos en el angioTAC de tórax, es otro marcador de mal pronóstico validado en TEP8. Por lo tanto un paciente con diagnóstico de TEP, pero con un puntaje clínico de PESI bajo, con proBNP y troponinas normales y una relación VD/VI bajo 1, tiene bajo riesgo de mortalidad y puede iniciar anticoagulación efectiva y manejarse en forma ambulatoria precozmente con un control estrecho9. Si alguno de los parámetros descritos orientan a disfunción de ventrículo derecho, el paciente se rotula de TEP al menos submasivo y debe hospitalizarse en una unidad de monitorización estricta, ya que un 5% evoluciona con hipotensión y shock, es decir, TEP masivo.

Tabla 2.

PUNTAJE PESI DE PRONÓSTICO CLÍNICO EN TEP

Edad	Edad en años
Hombre	+10
Cáncer	+30
Insuficiencia cardíaca	+10
Enfermedad Pulmonar Crónica	+10
FC ≥ 110x,	+20
PAS ≤ 100mm Hg	+30
FR ≥ 30x,	+20
T < 36°C	+20
Compromiso conciencia	+60
SatO2 < 90%	+20

En el cuidado del paciente con TEP submasivo o masivo es indispensable la monitorización hemodinámica, ya que la progresión a shock es progresiva, a veces rápida, siendo la taquicardia el signo más precoz. El ecocardiograma de superficie es muy útil en esta etapa ya que sirve para evaluar la función del ventrículo derecho, permitiendo identificar pacientes de alto riesgo aunque estén hemodinámicamente estables10. Si el paciente que se hospitalizó sin criterios de TEP de bajo riesgo (PESI alto, elevación de proBNP y/o troponina o dilatación de VD en angioTAC de tórax) no tiene criterios de disfunción de ventrículo derecho en ecocardiografía y no desarrolla compromiso hemodinámico en las primeras 24-48 horas de evolución, se clasifica de TEP submasivo, se inicia anticoagulación efectiva y puede seguir manejo en ambiente de pacientes estables. La fibrinolisis con alteplase o tenecteplase en este grupo de pacientes no representa beneficio y puede aumentar el daño al aumentar los sangrados significativos, incluyendo hemorragia intracerebral11. Si hay desarrollo de hipotensión y shock por hipodébito secundario al TEP se transforma en una situación clínica de alta mortalidad (masivo) y está indicada la fibrinolisis sistémica (t-PA 100mg en 2 horas o 50mg en 15 min) o intrapulmonar, otras terapias dirigidas por catéter (trombolisis fármaco-mecánica) e incluso embolectomía quirúrgica de salvataje12.

La anticoagulación es el tratamiento estándar para TVP de extremidad superior, inferior y TEP. El filtro de vena cava inferior se reserva para aquellos pacientes en que hay contraindicación absoluta de anticoagulación, que han hecho TEV recurrente a pesar de anticoagulación efectiva o en pacientes que han hecho un TEP y tienen muy baja reserva cardiopulmonar, con una alta mortalidad en caso de una recurrencia13.

La terapia anticoagulante se ha simplificado sustancialmente en la actualidad por contar con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que han reemplazado a la no fraccionada intravenosa y con anticoagulantes orales que no necesitan monitorización de niveles plasmáticos terapéuticos como con los antagonistas de la vitamina K (acenocumarol o warfarina).

El esquema clásico de inicio de terapia en TEV es de heparina seguida por acenocumarol o warfarina, reduciendo la mortalidad por TEP de 25-30% a alrededor de 2.5%. No se debe utilizar acenocumarol o warfarina solas inicialmente porque aumenta el riesgo trombótico los primeros días. Las HBPM (enoxaparina, dalteparina) son tan efectivas y seguras como la heparina no fraccionada y logran llegar a dosis terapéuticas más rápido, se usan en dosis fijas y confieren menos riesgo de sangrados mayores. La heparina no fraccionada intravenosa tiene un nicho aún en pacientes con insuficiencia renal con VFG 30 ml/min o pacientes muy inestables con eventual indicación de cirugía de salvataje, ya que las HBPM son parcialmente reversibles con protamina. La enoxaparina se usa en dosis de 1 mg/kg subcutánea cada 12 horas o 1.5 mg/kg cada 24 horas. La dalteparina, 120 U anti-Xa/kg subcutánea cada 12 horas. El traslape a acenocumarol o warfarina se inicia generalmente en primeras 24 horas desde el diagnóstico y se debe mantener la heparina por 5 días o hasta tener al menos 2 días de niveles de INR terapéutico (2.0 – 3.0). En pacientes oncológicos que presentan TEV significativo se sugiere que sigan con HBPM y no hacer transición a antagonistas de vitamina K orales por 3 veces más riesgo de recurrencia.

La actividad de las HBPM generalmente no se monitoriza, excepto en embarazadas, en pacientes con VFG 30 ml/min o en obesos mórbidos, en quienes se sugiere medir actividad pico anti-Xa. La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una complicación infrecuente pero grave de la terapia con heparina, que causa trombosis arterial y venosa, rara vez, hemorragias. Se produce por anticuerpos anti-plaquetarios dependientes de heparina y se debe sospechar en pacientes que hacen trombos bajo heparina o que desarrollan plaquetopenia. Es raro que se presente después de los 14 días con heparina.

La dosis inicial de warfarina generalmente es de 5mg (usar menos dosis en pacientes muy enflaquecidos o con daño hepático crónico) y es mejor usarla en las tardes. Las dosis subsecuentes varían según el tiempo de protrombina/INR, que debe medirse al menos 2 veces la primera semana (no antes del 3er día con warfarina). Los pacientes bajo warfarina por 3 meses en rango terapéutico tienen un riesgo de sangrado mayor de 6%/ año y sus niveles plasmáticos se ven interferidos por alimentos y otros medicamentos, elementos que deben estar contemplados en la educación del paciente.

La anticoagulación de una TVP o de un TEP con factor provocador evidente debe extenderse por tres meses. Si no hay un factor de riesgo, se debe discutir el riesgo-beneficio de descontinuar la terapia con cada paciente, siendo conveniente extender la anticoagulación si el riesgo de sangrado es bajo, ya que el riesgo de recurrencia alcanza el 30% a 5 años. En el contexto de TEV en paciente con cáncer activo, el tiempo de terapia debe ser al menos 6 meses y en TEV recurrentes o trombofilias de alto riesgo la anticoagulación debe ser indefinida, reevaluando periódicamente el riesgo-beneficio. El riesgo que se asume al detener terapia anticoagulante es siempre motivo de ansiedad en el paciente. Una forma de evaluar el riesgo es medir dímero-D un mes después de detenida la terapia. Si persiste elevado el riesgo de recurrencia es mayor y se puede prolongar la terapia anticoagulante. Otra manera de evaluar riesgo al suspender terapia es con ecodoppler de EEii, buscando TVP residual. Hay evidencia del beneficio de continuar con aspirina en dosis bajas (100 mg) como prevención secundaria de TEV después de descontinuada la terapia anticoagulante. Los datos para apoyar el beneficio de estatinas como prevención secundaria de TEV son menos fuertes, pero vale la pena continuar en pacientes que ya utilizaban.

Nuevos anticoagulantes. Drogas que prometen no requerir monitorización, ser igual o más eficaces con menos riesgo de sangrado. El problema es que hasta el momento no hay fácil disponibilidad de antagonistas para lograr rápida reversión de efecto anticoagulante. El rivaroxabán antagoniza el factor X activado (Xa) y no está recomendado en pacientes con falla renal y contraindicado con VGF 30 ml/min. Ha demostrado ser al menos no inferior a warfarina y no necesita uso inicial de heparina14. Ha sido utilizado en esquemas extendidos de hasta 12 meses en primeros episodios idiopáticos de TEP. Se usa en dosis iniciales de 15mg cada 12 horas por 3 semanas y luego 20 mg/día de mantención con costo mensual equivalente a 287 dólares en enero 2014 en EE.UU. El dabigatrán tiene como blanco el factor II activado y ha demostrado no inferioridad al comprarse con warfarina, ambos con terapias iniciales con HBPM o heparina no fraccionada15. La dosis es de 150mg 2 veces al día con costo de 315 dólares mensuales. El apixibán, que se usa inicialmente con 10mg 2 veces al día por 1 semana y luego 5mg al día (valor entre 286 – 573 dólares mensuales), también está dirigida contra factor Xa y también ha demostrado no inferioridad a terapia estándar16. El fondaparinux es un pentasacárido sintético que se une a antitrombina e inhibe Xa17, útil en presencia de TIH ya que tiene baja afinidad por factor 4 plaquetario. Se usa en 1 dosis diaria subcutánea y no requiere monitorización de laboratorio.

El embarazo es un estado procoagulante, con fuerte asociación a trombofilias, con mayor incidencia de TEV, ya sea durante el embarazo o en las 4 a 6 semanas postparto. Una mujer con trombofilia de alto riesgo como déficit de antitrombina o síndrome antifosfolípidos o con TEV en un embarazo previo debe recibir profilaxis con HBPM durante todo el embarazo (no cruza la placenta). Un antecedente de las otras trombofilias sin TEV obliga a seguimiento cercano pero no profilaxis necesariamente. La warfarina no se usa en embarazo por teratogénica y mayor riesgo de hemorragia intracraneal en el parto.

Se sugiere hacer estudio de trombofilia en aquellos pacientes con TEV no provocada con fuerte historia familiar o bajo 50 años, en sitios raros (cerebral, mesentérica), con episodios recurrentes, abortos a repetición o en embarazo. Se sugiere hacer el estudio de trombofilia unas 6 semanas después de terminado el uso de antagonistas de vitamina K o 6 semanas después del episodio agudo con nuevos anticoagulantes.

En individuos en alto riesgo de TEV que viajarán más de 8 horas pueden beneficiarse de 1 dosis plena de HBPM 2-4 horas antes del viaje. Con riesgo moderado basta sugerir medias elásticas compresivas (15-30 mmHg), hidratación adecuada, deambular durante el viaje con ejercicios de pantorrillas. Aún no hay evidencia que respalde el uso de nuevos anticoagulantes con este fin.

TRATAMIENTO ENDOVASCULAR EN TEP

El tratamiento endovascular está indicado en TEP de alto riesgo con contraindicación absoluta o relativa a la trombolisis sistémica, o en pacientes que fueron sometidos a trombolisis sistémica, pero no logran recuperar el estatus hemodinámico ni ventilatorio18.

Los pacientes de alto riesgos son:

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  Pacientes que se presentan con shock o hipotensión

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  Post paro cardiorespiratorio

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  Paciente que se presenta con falla ventricular derecha aguda

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  Visualización de trombos por eco en arteria pulmonar principal

El objetivo de intervención percutánea es remover o fragmentar el trombo obstructivo de la arteria pulmonar principal y así, disminuir la resistencia vascular pulmonar (la post carga del ventrículo derecho) y recuperar la función ventilatoria y el gasto cardíaco.

La angiografía pulmonar antiguamente era utilizada como herramienta de oro para el diagnóstico o exclusión de TEP, en la que se documenta un defecto de llene o amputación de una o más las pulmonares en al menos dos proyecciones. Los trombos de menos de 2mm en arterias subsegmentarias son difíciles de identificar. Durante el procedimiento es fundamental el registro y medición de presiones en la circulación pulmonar, para estimar la severidad y los cambios hemodinámicos durante la intervención.

Actualmente es utilizada como guía durante de intervención. Las técnicas intervencionales y dispositivos utilizados son:

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  Fragmentación de trombos: Consiste en desorganizar el trombo y dividirlo en fragmento de menor tamaño, esto puede se realizar en forma manual con catéteres como pigtail o con balones que dilatan la zona donde esta el trombo. La desventaja de esta técnica es que desencadena macroembolías y podrían desencadenar mayor deterioro hemodinámico.

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  Trombectomía reolítica: Es un catéter que inyecta solución salina a presión a nivel del trombo y genera, por el principio de Bernoulli, remoción de fragmentos de trombos (Angiojet®). Los efectos adversos descritos son bradicardia y hemoglobinuria secundaria a hemólisis que habitualmente es reversible.

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  Embolectomía por succión: Es la extracción de trombos por succión, puede ser manual con catéter de lúmenes 8-9F aplicando presión negativa con jeringas de 60ml, inconveniente de esta técnica es la hipovolemia y la anemia asociada a cada succión.

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  Trombectomía rotacional: Es un catéter (Aspirex ®) que en su parte central tiene un espiral y en su superficie tiene múltiples orificios en forma de L. Al girar a alta velocidad este espiral genera una presión negativa aspirando el material y macerando el trombo.

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  Trombolisis directa por catéter: es otra estrategia en pacientes sin contraindicación a trombolisis, o con contraindicación relativa, se han descritos pequeñas series y los regímenes de tratamiento han sido variables con dosis de 2 a 10mg de t-PA por arteria pulmonar principal, y se describen menor numero de complicaciones hemorrágicas.

Habitualmente se realiza una combinación de técnicas, y del punto de vista angiográfico el objetivo es la apertura de las arterias pulmonares principales ocluidas y una disminución de la presión arteria pulmonar media en 5 a 10mm Hg. Luego esperar que el tratamiento farmacológico logre lisis de estos trombos. El mayor riesgo de estas técnicas es la perforación de las arterias pulmonares, y la recomendación es solo intervenir las ramas principales y las de los lóbulos inferiores. Ramas menores de 6mm no deben intervenirse.

La evidencia de estas intervenciones no ha sido comparada en ensayos randomizados versus trombolisis sistémica, solo son series de casos en un solo centro. Estos estudios concluyen que la tasa de éxito clínico, definido como estabilización de los parámetros hemodinámicos, resolución de la hipoxia y sobrevida al alta fue 87%, presentado complicaciones mayores en rango de 2 a 8%. Existe un subreporte de complicaciones como muerte por falla cardiaca derecha, embolización distal, perforación de arterias pulmonares con hemorragia pulmonar, complicaciones por sangrado, taponamiento pericárdico, bradicardias y bloqueos cardiaco, hemólisis, nefropatía por contraste, o complicaciones relacionadas a la punción venosa19.

CONCLUSIÓN

El tromboembolismo pulmonar es una enfermedad de alta prevalencia, de diagnóstico esquivo si el índice de sospecha no es alto en población de alto riesgo y de mucho estudio de imágenes fútiles si se busca en pacientes de bajo riesgo. Es un ejemplo de patología multidisciplinaria en la que convergen varias especialidades médicas, siendo posible una protocolización ordenada y eficiente si el manejo es consensuado.

Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación a este artículo.

Tromboembolismo en pacientes con cáncer

¿Cuál es el anticoagulante óptimo y la duración más adecuada de la anticoagulación en estos pacientes?Autor: A.B. Song, R.P. Rosovsky y colaboradores Vascular Health and Risk Management 2019:15 175–186

Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer. Mientras que la anticoagulación para el TEV asociado al cáncer se limitó a los antagonistas de la vitamina K (AVK) y heparina durante varias décadas, como una nueva opción terapéutica recientemente han surgido los anticoagulantes orales directo (ACOD).

Debido a que ningún agente ha demostrado superioridad constante sobre los demás en el manejo de estos pacientes, el clínico debe considerar cuestiones como la eficacia del agente para prevenir la recurrencia del  TEV, el riesgo de sangrado, las interacciones con los tratamiento anticancerosos, la vía de administración, el costo financiero y la utilidad del monitoreo.

De este modo, la decisión sobre la anticoagulación óptima es compleja y específica para cada paciente. Independientemente de la elección del agente, la anticoagulación es más difícil en los pacientes con cáncer. Estos pacientes muestran mayores tasas de TEV y de las tasas de complicaciones hemorrágicas con la anticoagulación en comparación con los pacientes no cancerosos.

Durante más de una década, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) ha sido el tratamiento estándar del TEV asociado al cáncer, ya que demostró tasas más bajas de recurrencia del TEV, comparada con la warfarina. Sin embargo, la terapia con HBPM es más costo0sa. Por otra parte, las inyecciones frecuentemente impactan en la calidad de vida, lo que puede reducir la adherencia del paciente.

En los últimos años, los ACOD, que incluyen un inhibidor directo de la trombina, el dabigatrán y los inhibidores directos del factor Xa, apixaban, edoxaban y rivaroxaban, han surgido como agentes estándar para el tratamiento del TEV en la población no cancerosa. Estudios importantes demuestran la no inferioridad con respecto a la warfarina. En consecuencia, estos agentes son una alternativa atractiva a la HBPM para tratar pacientes con cáncer.

Además de la anticoagulación inicial para el TEV en los pacientes con cáncer, también es importante considerar la anticoagulación para la profilaxis primaria y la anticoagulación extendida más allá de los 6-12 meses iniciales del tratamiento.

En los pacientes con cáncer, los ACOD han llamado la atención por su posible utilidad como profilaxis primaria en pacientes de alto riesgo, junto con el uso estratégico de los puntajes de predicción clínica.

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Tromboembolismo y dificultades específicas de la población con cáncer

Si bien las tasas varían dependiendo de varias características relacionadas con el pacientes y la malignidad, el TEV es común en la población con cáncer. La malignidad representa el 20-30% de los eventos iniciales del TEV, mientras que el TEV ocurre en casi el 20% de los pacientes con cáncer.

Los tratamientos contra el cáncer, incluidas las quimioterapias citotóxica, dirigida y hormonal, la radioterapia y la cirugía, pueden aumentar aún más el riesgo de TEV, el que en total es 4 a 7 veces más elevado en los pacientes sin cáncer.

En los pacientes con cáncer, no solo aumenta el riesgo de TEV sino que los pacientes con TEV tienen más hospitalizaciones, mayor tasa de enfermedad metastásica y peor tasa de supervivencia general en comparación con los pacientes con cáncer sin TEV, con múltiples tipos de tumores. El TEV es la segunda causa más importante de muerte en pacientes con cáncer, solo superada por la malignidad en sí.

El estímulo trombofílico de la malignidad puede ser extremadamente difícil de controlar en algunos pacientes con cáncer, incluso con niveles de anticoagulación terapéuticos.

Aunque en el manejo del TEV, frecuentemente la anticoagulación es efectiva en pacientes con cáncer, las complicaciones de la anticoagulación son más frecuentes y severas en esta población. Los pacientes con cáncer tienen una tasa 3-4 veces mayor de recurrencia del TEV que los pacientes sin cáncer.

Los pacientes con cáncer anticoagulados también tienen 2-3 veces mayores tasas de hemorragia mayor comparados con los pacientes sin cáncer anticoagulados. Estos hallazgos pueden estar relacionados con interacciones farmacológicas con los medicamentos dirigidos contra el cáncer, las náuseas, una ingesta oral deficiente, trombocitopenia, trastornos metabólicos que afectan el nivel de la anticoagulación, costo y acceso a la atención médica.

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HBPM para el tratamiento del cáncer asociado a TEV

Durante más de una década se han establecido pautas de consenso para el uso de la HBPM como el estándar de atención para el tratamiento inicial del TEV asociado al cáncer. Se ha demostrado que la HBPM reduce la recurrencia del TEV comparada con los la AVK, pero puede aumentar el riesgo de hemorragia mayor. Dos ensayos que compararon la HBPM con la warfarina para el TEV asociado al cáncer tuvieron resultados dispares.

Debido a las diferencias en los resultados de importantes estudios, y a pesar de las pautas de consenso de sociedades profesionales que recomiendan la HBPM, el tratamiento indefinido con HBPM ha hallado muchos obstáculos y la adherencia del paciente y del prestador es subóptima.

Esto puede deberse en parte al menor costo y facilidad de administración oral de los anticoagulantes orales directos, por la preferencia del paciente y del prestador para evitar el dolor, los hematomas y, los hematomas motivados por la inyección de HBPM, lo que también influye en la elección en el mundo real. La mediana de la duración del tratamiento con HBPM también es menos de la mitad que con warfarina y rivaroxabán. Se requieren opciones de anticoagulantes seguros y efectivos para pacientes con cáncer.

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Anticoagulantes orales directos para el tratamiento del cáncer asociado ah TEV

Los resultados de importantes estudios muestran la no inferioridad de los ACOD con relación a la warfarina en la prevención de la recurrencia del TEV, así como para disminuir las tasas de sangrado en la población general. A su vez, los ACOD han reemplazado a la warfarina como el estándar de atención para el tratamiento del TEV en la mayoría de los pacientes sin cáncer.

Cada uno de los ensayos fundamentales que establecen a los ACOD como el estándar de atención para el tratamiento del TEV en la población no cancerosa, contiene solo un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer.

Un metaanálisis de 6 de estos ensayos clínicos en fase III de pacientes con cáncer hallaron una recurrencia del TEV significativamente menor en el grupo ACOD que en el grupo que recibió AVK, con un riesgo similar de sangrado significativo, mientras que otro metaanálisis que examinó la misma subpoblación de pacientes con cáncer de esos 6 ensayos no halló una reducción importante de la recurrencia del TEV.

Estos metaanálisis pueden no ser generalizables para la población con cáncer, ya que varios de los ensayos no incluyeron pacientes con cáncer activo, y no tienen datos sobre el tipo y el estadio del cáncer, como tampoco se describió el uso de los tratamientos anticancerosos. A pesar de estas limitaciones, los resultados de estos análisis de subgrupos sugieren que los ACOD pueden ser apropiados para pacientes con cáncer, o al menos para ciertos grupos de pacientes con cáncer.

Para estudiar directamente la población con cáncer se han hecho varios estudios multicéntricos controlados y aleatorizados que comparan a los inhibidores directos del Xa con la HBPM para el tratamiento inicial de cáncer asociado a TEV (Hokusai VTE Cancer y ADAM VTE).

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Elegir entre ACOD y otros anticoagulantes para el tratamiento del TEV

A medida que se publican nuevos datos, las estrategias para el manejo del cáncer asociado al TEV evolucionaron rápidamente. Los ACOD representan una alternativa atractiva a la bien establecida HBPM, ampliando el arsenal de anticoagulantes estudiados en pacientes con cáncer. Al momento de escribir este trabajo, la mayoría de las pautas de consenso aún favorecían a la HBPM pero, dicen los autores, esto está empezando a cambiar.

En 2018, la International Society for Thrombosis and Haemostasis se convirtió en el primer organismo importante en sugerir el uso de los ACOD para pacientes con cáncer y diagnóstico de TEV agudo, bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con la terapia sistémica actual.

Hoy en día, las pautas de la National Comprehensive Cancer Network recomiendan el rivaroxabán como opción de monoterapia, el apixaban "para los pacientes que se niegan a recibir la HBPM o tienen razones para evitarla " y, el edoxaban para después de un tratamiento inicial con heparina.

Para fines de 2019 se esperan los resultados de la nueva guía la American Society of Hematology. Es importante tener en cuenta que mientras los ACOD son favorables en muchos sentidos (dosis fija sin monitoreo de laboratorio, menos interacciones con las terapias para el cáncer, vía de administración oral), no significa que serán universalmente preferidos para todos los pacientes con cáncer.

El aspecto principal de los ACOD que los hace atractivos respecto de la HBPM es la administración oral.

En el ensayo SELECT-D, la duración media del tratamiento asignado fue más corta con dalteparina, principalmente debido a las molestias de las inyecciones. Sin embargo, un análisis de entrevistas de pacientes, también del ensayo SELECT-D, mostró que la mayoría de los pacientes expresó que las inyecciones eran sencillas y aceptables. Por otra parte, un ejercicio conjunto basado en la elección mostró una leve preferencia por la administración oral sobre la inyección.

Lo más valorado por los pacientes fue la mínima interferencia con el tratamiento del cáncer, la menor tasa de recurrencia de la trombosis y el bajo riesgo de sangrado mayor. Una encuesta internacional de más de 500 médicos y 800 pacientes mostró que los médicos sobreestiman enormemente la carga de las inyecciones subcutáneas diarias percibida por los pacientes.

Al igual que los pacientes con cáncer que reciben tratamiento para el TEV, además de la comodidad también valoran la efectividad y seguridad, los médicos también deben discutir las preferencias individuales con sus pacientes.

Por otra parte, si bien existe una gran conciencia de las interacciones farmacológicas con los AVK, faltan datos sobre las interacciones de los ACOD con los medicamentos contra el cáncer. Hasta la fecha, en general, la importancia clínica de las interacciones de los ACOD con otros medicamentos es relativamente desconocida.

El dabigatrán se metaboliza a través de las vías de la glicoproteína P, mientras que el rivaroxabán y el apixaban son metabolizados por vía de CYP3A4 y CYP2J2; ninguno de los ACOD aprobados en la actualidad afectan la actividad de estas vías metabólicas en sí mismas.

Es importante reconocer que, aunque hay varios medicamentos que pueden modular los niveles plasmáticos de los ACOD, faltan datos farmacocinéticos de las interacciones farmacológicas específicas. Teóricamente, los médicos deben ser cautelosos al utilizar quimioterapias u otros medicamentos (por ej., antifúngicos) que pueden influir en el metabolismo de los ACOD).

Por otra parte, las quimioterapias pueden influir en la biodisponibilidad de los ACOD debido a los efectos secundarios. Por ejemplo, el mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal que se ha observado con los ACOD puede disminuir la preferencia de los pacientes tratados con los anticancerígenos que interrumpen la mucosa gastrointestinal, porque potencialmente aumenta la absorción.

En el caso de pacientes de edad avanzada o frágiles, para quienes las hemorragias mayores pueden ser altamente mórbidas, otro tema importante a considerar es la reversibilidad de la anticoagulación. Existen agentes de inversión para los ACOD. El idarucizumab es un fragmento Fab de anticuerpo aprobado para revertir rápidamente los efectos del dabigatrán.

El andexanet α es una proteína FXa recombinante modificada humana que actúa como señuelo para unir los inhibidores del factor Xa, reduciendo drásticamente la actividad anti-Xa. El andexanet es extremadamente costoso.

Actualmente está en desarrollo el ciraparantag, originalmente diseñado para revertir los efectos de la heparina no fraccionada y la HBPM pero también se ha demostrado que revierte los efectos de los ACOD. Es importante destacar que muchos de estos agentes de reversión de ACOD se han asociado a trombosis y riesgos de mortalidad.

La insuficiencia renal asociada con la edad, o la quimioterapia con toxicidad renal pueden impedir el uso tanto de la HBPM como de los ACOD. Actualmente, no se recomienda el dabigatrán para los pacientes con bajo clearance de creatinina, mientras que el apixaban y el rivaroxabán pueden usarse con mucha precaución, así como la HBPM, que se excreta principalmente por el riñón.

En pacientes seleccionados con cáncer e insuficiencia renal, la HBPM se puede administrar en dosis más bajas, haciendo una estrecha vigilancia de la anticoagulación mediante los niveles de anti-Xa.

En los pacientes con cáncer en particular, el grado de disfunción renal se correlaciona con el riesgo de sangrado mayor, lo que destaca la importancia de seleccionar el anticoagulante que tenga un buen perfil de seguridad. Para algunos de estos pacientes, la mejor opción puede ser la warfarina, ya que es el único agente que puede ser fácilmente monitoreado.

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Utilidad de los ACOD para profilaxis primaria del TEV

Aunque actualmente la Sociedad de Oncología de EE. UU. recomienda la tromboprofilaxis primaria (antes de cualquier evento de TEV) en pacientes hospitalizados con cánceres activos, no se recomienda en el entorno ambulatorio de rutina debido al mayor número necesario para tratar. Sin embargo, no indica que la tromboprofilaxis pueda ser considerada para ciertos pacientes de alto riesgo, quienes presentan varias características.

En particular el sitio del tumor se asocia con diferentes riesgos de TEV, siendo los de mayor riesgo el adenocarcinoma ductal pancreático y el adenocarcinoma gástrico. La etapa también permite establecer el riesgo de TEV; los pacientes con enfermedad metastásica tienen 20 veces mayor riesgo de TEV comparados con aquellos sin cáncer. También se ha demostrado que los biomarcadores moleculares, como el factor tisular, el dímero-D y la selectina-P predicen un riesgo mayor de TEV asociado al cáncer.

Se han creado numerosos sistemas de puntos para la predicción clínica, para identificar mejor a los candidatos para la profilaxis primaria, según sus perfiles de riesgo individuales. El puntaje de Khorana fue el primer puntaje de predicción clínica para predecir específicamente el riesgo de TEV en pacientes con cáncer y es el más utilizado.

Sus ventajas son la relativa simplicidad, la validación exitosa en múltiples estudios y el elevado valor predictivo negativo, lo que permite a los médicos excluir a los pacientes de bajo riesgo, de la tromboprofilaxis y su riesgo de hemorragia.

Las limitaciones relativas incluyen un bajo valor predictivo positivo, la necesidad de una estratificación de riesgo adicional (la mayoría de los pacientes se clasifican como de riesgo intermedio) y la falta de validez consistente en cánceres en sitios únicos. Otros puntajes de predicción clínica que modifican el Khorana original son el puntaje de Protecht y el puntaje de Viena.

Los resultados de estos estudios AVERT y CASSINI sugieren que el apixaban y el rivaroxaban utilizados para la tromboprofilaxis primaria en pacientes de alto riesgo pueden reducir la tasa de TEV, con perfiles de seguridad muy favorables, aunque estos estudios excluyeron a los pacientes con disfunción orgánica basal, condición común en los pacientes con cáncer del mundo real.

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Utilidad de los ACOD para la anticoagulación extendida

Hasta la fecha se han hecho pocos estudios que investiguen la eficacia y seguridad de la anticoagulación continua para el cáncer asociado a TEV, transcurridos los primeros 3 a 6 meses. Ensayos como EINSTEIN CHOICE y AMPLIFYEXT han demostrado la eficacia y seguridad de los ACOD en la anticoagulación prolongada para pacientes con TEV de la población general, pero estos ensayos no incluyeron muchos pacientes con cáncer.

Las guías más nuevas recomiendan la terapia continua si el cáncer aún está presente o si el paciente sigue recibiendo tratamiento dirigido contra el cáncer. En los estudios DALTECAN y TiCAT, los pacientes con cáncer asociado al TEV fueron tratados con dalteparina o tinzaparina durante 12 meses. Sus resultados avalan las recomendaciones de anticoagulación continua más allá de los 6 meses.

También se demostró que el riesgo de recurrencia del TEV o de hemorragia fue mayor en los primeros 3 a 6 meses y que el riesgo de recurrencia del TEV persistió más de 6 meses, lo que indica la necesidad de continuar la anticoagulación (lo que ya había sido observado en el ensayo Hokusai VTE Cancer.

Por otra parte, los estudios de una cohorte también demostraron menor riesgo de recurrencia de TEV a los 12 meses en los pacientes tratados con rivaroxabán, comparado con la BPM y warfarina. Aunque el ensayo SELECT-D fue inicialmente destinado a estudiar pacientes más allá de 6 meses, esta fase fue terminada debido al lento reclutamiento.

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Conclusión Para optimizar el tratamiento del TEV en pacientes con cáncer, los médicos deben considerar tanto las dificultades de la anticoagulación en sí como los riesgos y beneficios de los diversos agentes anticoagulantes para esta población.   Los pacientes con cáncer tienen mayor riesgo de sangrado y recurrencia del TEV que otros pacientes con TEV. Mientras que los ACOD han surgido como una alternativa atractiva a la HBPM, en ciertos grupos de pacientes, particularmente aquellos con neoplasias malignas gastrointestinales, pueden tener un riesgo de sangrado excesivo.   Los ACOD pueden variar en la eficacia para prevenir TEV y el riesgo de sangrado. Los ACOD pueden ser eficaces para la  tromboprofilaxis primaria en pacientes con cáncer, de alto riesgo.

Embolia pulmonar: una puesta al dìa en profundidad

La embolia pulmonar (EP) es causada por émbolos que se originan a partir de trombos venosos que se dirigen hacia las arterias pulmonares y las ocluyen.Autor: Huisman MV, Barco S, Cannegieter SC et al Fuente: Nature Reviews Disease Primers volume 4, Article number: 18028 (2018) Pulmonary embolism

Resumen • La embolia pulmonar (EP) es causada por émbolos que se originan a partir de trombos venosos que se dirigen hacia las arterias pulmonares y las ocluyen. • La EP es la forma más peligrosa de tromboembolia venosa. La EP no diagnosticada o no tratada puede ser mortal. La EP aguda se asocia con disfunción del ventrículo derecho (VD), que puede generar arritmia, colapso hemodinámico y shock. • Las personas que sobreviven a la EP pueden sufrir el síndrome post EP, caracterizado por restos trombóticos crónicos en las arterias pulmonares, disfunción persistente del VD, disminución de la calidad de vida y/o limitaciones funcionales crónicas. • Hubo importantes mejoras en el diagnóstico y el tratamiento de la EP aguda en los últimos años, como algunos estudios de fase III que demostraron el valor de los anticoagulantes orales directos para el tratamiento de la tromboembolia venosa. • Las investigaciones a futuro deben estudiar nuevas opciones terapéuticas y mejores métodos para pronosticar las complicaciones alejadas y definir los parámetros para el tratamiento anticoagulante óptimo en cada paciente y saber más sobre el síndrome post EP.

La tromboembolia venosa aguda (TVA), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar aguda (EP), es una causa importante de muerte, sobrepasada solo por el accidente cerebrovascular (ACV) y el infarto de miocardio. La EP se produce cuando un émbolo se desprende de un trombo venoso y ocluye los vasos sanguíneos del árbol arterial pulmonar.

La trombosis está regulada por una cascada de coagulación de múltiples pasos, que involucra a numerosos factores y se puede desencadenar por hipercoagulabilidad del plasma, cambios en el flujo sanguíneo y disfunción de las células endoteliales. Sin tratamiento, la EP tiene alta mortalidad, especialmente en presencia de disfunción del ventrículo derecho (VD).

En una EP aguda, la arritmia o la insuficiencia masiva del VD o la combinación de ambas, puede causar un colapso hemodinámico agudo que conduzca a insuficiente flujo sanguíneo arterial a los órganos y, por último a la muerte. Incluso tras el tratamiento exitoso, hasta el 10% de los supervivientes de una EP morirá en el curso de un año.

Los pacientes que sobreviven a una EP pueden sufrir el síndrome post EP, con mayor riesgo de EP recurrente PE y deterioro funcional. Dentro del síndrome post EP se mencionaron dos trastornos específicos: enfermedad vascular tromboembólica crónica (EVTEC) e hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).

La EVTEC es una alteración funcional debida a restos tromboembólicos crónicos en el árbol arterial pulmonar sin hipertensión pulmonar, es decir una presión sistólica pulmonar media <25 mm Hg.

La HPTEC es una presión arterial pulmonar media ≥25 mm Hg, con presión de capilar pulmonar ≤15 mm Hg y la presencia de múltiples trombos oclusivos crónicos u organizados en el árbol arterial pulmonar después de por lo menos tres meses de tratamiento anticoagulante.

En este artículo, la EP y la HPTEC se presentan como un continuum, pero es importante señalar que el 25–30% de los pacientes con HPTEC no refiere ningún episodio de TVA sintomática.

Dada la prevalencia de esta enfermedad, es notable que, en contraste con el infarto de miocardio y el ACV, haya poca conciencia de la TVA.

Tres pasos son esenciales en el tratamiento de la EP:

1) El pronóstico de los pacientes depende de un diagnóstico rápido, sencillo y accesible;

2) El triage preciso de la EP según el riesgo de complicaciones agudas, como la insuficiencia VD, permitirá el tratamiento apropiado;

3) Estimar la duración óptima del tratamiento exige la evaluación precisa de los riesgos a largo plazo de TVA recurrente y/o de hemorragia asociada a la anticoagulación para el paciente con EP.

A pesar de los grandes progresos en estos pasos en los últimos años aún persisten problemas sin resolver, entre ellos la prevención o la detección temprana de la HPTEC.

Epidemiología

> Incidencia y mortalidad

La tasa de recidiva de la embolia pulmonar es de ~22% tras 5 años

En los E.E.U.U. y Europa la incidencia de TVA es de 1–2 casos por 1000 habitantes por año, cifra que aumenta exponencialmente con la edad. Aunque la incidencia de TVA ha permanecido más o menos estable, la contribución de la EP a esta cifra está en aumento, mientras que la TVP está disminuyendo, lo que posiblemente se debe en parte al aumento del hallazgo incidental de EP detectado con la tomografía computarizada (TC) torácica.

Además, la calidad de la imagen obtenida por TC mejora continuamente, lo que permite diagnosticar un número creciente de pequeños émbolos pulmonares (subsegmentarios) y por lo tanto el aumento de la incidencia.

La tasa de recidiva de la EP es de ~22% tras 5 años. En estudios de observación, los pacientes con EP inicial son aproximadamente tres veces más proclives a sufrir EP recurrente que los pacientes con TVP inicial. Además de TVP recurrente los pacientes que sobrevivieron a la EP aguda tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular arterial, cáncer y disminución crónica de la calidad de vida debido a limitaciones funcionales duraderas.

Varios estudios indican que hasta la mitad de las personas que sobrevivieron a una EP refieren síntomas de intolerancia al ejercicio que corresponden a un puntaje de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) ≥11 tras el seguimiento de 6 meses. La incidencia a dos años de HPTEC tras la EP aguda sintomática es del 0,6% en todos los pacientes con EP y del 3.2% en los que sobrevivieron a la EP.

> Factores de riesgo

• Factores de riesgo para TVA. Se identificaron muchos factores de riesgo para la TVA y se pueden dividir en factores de riesgo de origen genético, adquirido y mixto (por ejemplo, altos niveles de factores procoagulantes). Los factores de riesgo genéticos más importantes son de dos clases.

La primera clase comprende mutaciones de pérdida de la función en genes que codifican para anticoagulantes naturales, como PROC, PROS1 y SERPINC1 (codifican respectivamente para la proteína C, proteína S y antitrombina).

Las mutaciones de estos genes son muy heterogéneas y las familias afectadas tienen una mutación específica que es relativamente rara en la población general. La heterocigosidad para un alelo de riesgo puede aumentar el riesgo de TVA hasta 10 veces en las familias afectadas.

La segunda clase abarca mutaciones más comunes de aumento de la función en genes que codifican para proteínas procoagulantes, como F5 y F2 (codifican respectivamente para el factor V de coagulación y la protrombina), y FGA, FGB y FGG (codifican colectivamente para el fibrinógeno).

Entre los factores adquiridos de riesgo de TVA, los más fuertes son los factores relacionados con otras morbilidades, como la cirugía y la hospitalización prolongada. Además, entre los pacientes ambulatorios diversas enfermedades aumentan el riesgo de TVA, entre ellas el cáncer, trastornos inflamatorios como la enfermedad intestinal inflamatoria, infecciones como la infección respiratoria o urinaria, el hipertiroidismo y las nefropatías.

Los anticonceptivos hormonales y el tratamiento de reemplazo hormonal producen estados hipercoagulables leves y aumento del riesgo de TVA en mujeres por lo demás sanas, al igual que el embarazo y el puerperio.

Por último, la obesidad se asocia con aumento del riesgo de TVA, aunque no se sabe bien si se debe a un estado de hipercoagulación o a otros mecanismos, como disminución de la movilidad, compresión venosa u otras causas.

• Factores de riesgo para EP versus TVP.

La mutación del factor V de Leiden y factores de riesgo hormonal aumentan el riesgo de TVP al inducir resistencia a la proteína C activada (un anticoagulante); un mecanismo similar se propuso para la obesidad. La resistencia a la proteína C activada puede aumentar preferencialmente el riesgo de TVP y no el riesgo de EP a través de la disminución de la fibrinólisis y por lo tanto disminución de la embolización.

Otros factores de riesgo generan mayor riesgo de EP que de TVP - por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la neumonía y la drepanocitosis. Estos factores tienen poco o ningún efecto sobre el riesgo de TVP.

En la drepanocitosis, los drepanocitos tienen tendencia a formar coágulos, que son atrapados con facilidad en las arterias pulmonares pequeñas; puede aparecer un síndrome torácico agudo en el que la hipoxia aumenta aún más la coagulación, llevando a la larga a coágulos en las arterias pulmonares más grandes.

El rasgo drepanocítico tiene gran prevalencia en la raza negra, lo que podría explicar en parte el mayor riesgo de EP que de TVP en las personas negras que en las blancas. Por último, la fibrilación auricular podría estar relacionada con la EP.

Estudios epidemiológicos mostraron mayor riesgo de EP que de TVP en pacientes con fibrilación auricular, especialmente en las semanas posteriores al diagnóstico de fibrilación auricular. Un posible mecanismo de esto es que el flujo sanguíneo anormal en la aurícula derecha podría producir formación de un coágulo y embolia.

• Factores de riesgo para el sindrome post EP. Varios factores se han asociado con el síndrome pos EP.

1) El desacondicionamiento que se produce tras el ingreso al hospital y el efecto cardiovascular de la EP aguda son probablemente importantes para la recuperación física del paciente, así como la presencia de otros trastornos comórbidos cardiopulmonares, como EPOC o enfermedad coronaria.

2) Los defectos persistentes de la perfusión pulmonar se mencionaron en el 20–30% de los pacientes con EP a pesar del tratamiento anticoagulante adecuado.

3) La disfunción persistente del VD se detectó en hasta el 44% de los pacientes 6–12 meses después de una EP aguda. La disfunción grave del VD al inicio de la enfermedad, las comorbilidades cardiovasculares conocidas, los defectos de perfusión persistentes y la ancianidad se asociaron con mayor riesgo de alteración funcional persistente del VD en estos pacientes.

Por último, como ya se mencionó, la HPTEC es una enfermedad crónica asociada con síndrome pos EP. Los factores de riesgo de HPTEC se resumen en el cuadro siguiente.

Cuadro 1 | Factores de riesgo de HPTEC• Tratamiento de reemplazo tiroideo • Tumor maligno • Tromboembolia venosa (aguda o recurrente) • Anticuerpos antifosfoslipídicos • Valores plasmáticos aumentados de factor VIII • Grupo sanguíneo no 0 • Comunicación ventriculo-auricular shunt • Infección de los catéteres del marcapaso • Cánulas venosas permanentes • Esplenectomía • Trastornos inflamatorios crónicos Mecanismos de no resolución de trombos implicados en la fisiopatología de HPTEC • Angiogénesis defectuosa • Inflamación sistemática • Alteraciones del fibrinógeno y /o alteraciones de la fibrinólisis • Respuesta inmunitaria equivocada a los coágulos venosos • Activación de las células endoteliales y mesenquimatosas inducida por hipoxia HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

 

Mecanismos/fisiopatología

>  Etiología de la EP aguda

La EP se define por un proceso de trombos venosos fuera de su origen (habitualmente las venas profundas de las piernas) y que se desplazan como émbolos a través de la vena cava y el lado derecho del corazón hacia las arterias pulmonares.

Después de este desplazamiento, los trombos se pueden romper y alojarse en las arterias pulmonares periféricas o, si son muy grandes, permanecer en la bifurcación arterial pulmonar principal, que genera una “embolia en silla de montar”.

Esto puede causar grave compromiso hemodinámico, colapso y disnea intensa. Si los trombos se desplazan a las arterias más pequeñas y a las arterias terminales, pueden causar infarto pulmonar, provocando intenso dolor que aumenta con la respiración.

> Fisiopatología de la insuficiencia del VD

• Importancia de la insuficiencia del VD. La disfunción e insuficiencia del VD es la causa principal de muerte en la EP. En condiciones normales, el sistema vascular pulmonar tiene baja resistencia, lo que explica las propiedades del VD (pared delgada y menor contractilidad que el ventrículo izquierdo).

Además, la reserva de contractilidad del VD a la sobrecarga de presión o volumen es pequeña debido a su baja masa, lo que hace que el VD sea vulnerable al aumento repentino de la poscarga, como puede suceder en la EP aguda.

• Mecanismos de la insuficiencia del VD. El aumento de la poscarga del VD en la EP aguda se debe a la obstrucción mecánica de la vasculatura pulmonar por émbolos y, en menor grado, por vasoconstricción que se asocia a la obstrucción desencadenada por mediadores vasoactivos liberados por las células endoteliales y las plaquetas (tromboxano A2 y serotonina).

El aumento repentino de la presión arterial pulmonar aumenta la dilatación del VD. Ambos contribuyen al aumento de la elongación de los miocitos del VD, que se refleja por aumentos del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) y de la troponina en la EP aguda.

Para equilibrar el aumento de la poscarga, la contractilidad del VD debe aumentar por el aumento de la activación neurohumoral (aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina, el sistema nervioso simpático, la vasopresina y el péptido natriurético auricular) y la dilatación del VD (mecanismo de Frank–Starling).

Si este aumento de la contractilidad no se equilibra, el aumento de la poscarga disminuirá, provocando la disminución sistémica de la presión arterial, que desencadena la producción de catecolaminas y el sistema neurohumoral.

El mecanismo de la dilatación del VD, según el mecanismo de Frank–Starling, aumentará al máximo la contractilidad al optimizar la relación longitud–tensión de las fibras del músculo cardíaco solo hasta cierto umbral. La dilatación más allá de este punto provocará la insuficiencia

En la EP aguda, el aporte de oxígeno al VD es limitado y lleva a más alteraciones de la contractilidad. Dos factores se asocian con disminución del aporte de oxígeno: disminución de la perfusión coronaria e hipoxemia.

Como consecuencia del aumento de la tensión de la pared del VD, la reducción del aporte de oxígeno al miocardio y el aumento de la demanda de oxígeno, se producirá más activación neurohumoral a nivel sistémico e intracardíaco.

La sobrestimulación neurohumoral puede inducir una respuesta inflamatoria- hipótesis apoyada por estudios de tejidos de pacientes muertos por EP aguda que mostraron entrada extensa de células inflamatorias al VD, imitando el cuadro de miocarditis inducida por catecolaminas.

Otro mecanismo importante de insuficiencia del VD es la interdependencia ventricular - el concepto de que el tamaño, la forma y la distensibilidad de un ventrículo afectan las propiedades del otro ventrículo debido a interacciones mecánicas. Como consecuencia del aumento de la tensión de la pared del VD, el tiempo de contracción de este aumenta y continúa mientras el ventrículo izquierdo ya está en el comienzo de la fase diastólica.

Esto genera un desplazamiento del tabique interventricular hacia la izquierda, comprometiendo así el llenado y el gasto cardíaco del ventrículo izquierdo y agregando ineficiencia mecánica al VD. La progresión de la insuficiencia del VD llevará al corazón a un bucle de retroalimentación mortal donde el aumento de la demanda y la disminución del aporte de oxígeno desencadenan la inestabilidad hemodinámica y las taquiarritmias que son responsables de la muerte en la EP aguda.

En el caso de aumento gradual de la presión de la arteria pulmonar como en la HPTEC, el VD se puede adaptar. El primer paso en el proceso es la hipertrofia del VD, que disminuye la tensión de la pared y aumenta la contractilidad del VD (hasta cinco veces más). Pero si el aumento de la carga tensional supera la capacidad de adaptación del VD, este entrará en un bucle de retroalimentación de insuficiencia caracterizado por dilatación progresiva del VD, disminución del volumen sistólico y aumento de la frecuencia cardíaca.

> Síndrome post EP

El síndrome pos EP abarca los trastornos crónicos EVTEC y HPTEC. El mecanismo del deterioro funcional en la EVCEC es heterogéneo e incluye el espacio muerto ventilatorio pulmonar, la disfunción del VD, la hipertensión pulmonar inducida por el ejercicio y las dinámicas de flujo pulmonar anormales.

En la HPTEC, que es la forma más grave, el estado proinflamatorio en el marco de enfermedad autoinmune o cáncer, variantes de fibrinógeno alteradas, aberraciones en la angiogénesis y activación de las células mesenquimatosas fueron implicados en una resolución insuficiente del trombo pulmonar. Además de los coágulos sanguíneos crónicos, los pacientes con HPTEC en general tienen microvasculopatía pulmonar diseminada

Diagnóstico, pesquisa y prevención

> Diagnóstico de EP aguda

• Signos y síntomas

La signo-sintomatología no es lo suficientemente sensible ni específica como para diagnosticar o descartar la enfermedad en la mayoría de los casos

 Los síntomas de EP aguda son dolor torácico, disnea, palpitaciones, síncope (lipotimia) y hemoptisis, así como síntomas de DVA, como edema de las piernas, con dolor y rubefacción. Los signos clínicos son taquicardia, taquipnea, aumento de la presión yugular y, en los casos más graves, signos de shock con cianosis e hipotensión.

La EP comparte síntomas y signos con otras enfermedades, entre ellas el síndrome coronario agudo, la disección de la aorta torácica, el neumotórax y la neumonía.

La signosintomatología de EP no es lo suficientemente sensible ni específica como para diagnosticar o descartar la enfermedad en la mayoría de los casos. El empleo de una combinación de factores de riesgo, signos y síntomas podría ser mejor.

Por ejemplo, la regla Pulmonary Embolism Rule-out Criteria (PERC), consistente en ocho criterios (edad ≥50 años, frecuencia cardíaca ≥100 lpm, saturación de oxígeno <95%, TVA previa, cirugía o traumatismo recientes, hemoptisis, empleo de estrógeno y edema unilateral del miembro inferior.

• Evaluación de la probabilidad de EP previa a las pruebas

Es el primer paso en la evaluación de pacientes con presunta EP. En el cuadro 2 se resumen las reglas de decisión clínica más validadas (escalas de Wells y de Ginebra). Esta evaluación se emplea principalmente para seleccionar a los pacientes para la prueba no invasiva con dímero D. Los pacientes con puntajes bajos o intermedios se derivan para la prueba con el dímero D, mientras que aquellos con puntajes altos se podrían enviar directamente para estudios por imágenes.

Cuadro 2 Reglas de decisión clínica para el diagnóstico de EP aguda Criterios de Wells • Presencia de tumor maligno activo: +1 • Hemoptisis: +1 • Antecedentes de TVP o EP previas: +1,5 • Frecuencia cardíaca >100 lpm: +1,5 • Cirugía o reposo en cama ≥3 días en 1 mes: +1,5 • Signos y síntomas clínicos de TVP: +3 • Ausencia de un diagnóstico alternativo tan probable o más probable que EP: +3

Probabilidad previa a la prueba	Puntos	Prevalencia de EP (%; IC del 95%)
Baja	<2	5,7 (3,7–8,2)
Intermedia	2–6	23,2 (18,3–28,4)
Alta	>6	49,3 (42,6–56,0)
Poco probable	≤4	8,4 (6,4–10,6)
Probable	≤4	34,4 (29,4–39,7)

Puntaje de Ginebra revisado • Edad > 65 años: +1 • Presencia de cáncer activo: +2 • Hemóptisis: +2 • Antecedentes de TVP venosa o de EP: +3 • Cirugía o fractura de miembros inferiores en el último mes: +2 • Edema unilateral y dolor a la palpación: +4 • Dolor espontáneo en la pantorrilla: +3 • Frecuencia cardíaca entre 75 y 94/minuto: +3 • Frecuencia cardíaca ≥ 95: +5

Probabilidad de EP previa	Puntaje	Prevalencia de EP (%)
Baja	0-3	9
Intermedia	4-10	26,2
Alta	≥ 11	75,7

• Prueba del dímero D
Los dímeros D son productos de degradación de la fibrina generados por el proceso fibrinolítico. La prueba del dímero D es muy sensible para la presencia de trombosis aguda. Una prueba negativa (dímero D en plasma < 500 μg l ^–1) permite descartar la EP en pacientes con baja probabilidad de enfermedad previa a los estudios . El dímero D carece de especificidad y tiene una alta tasa de falso-positivos.

• Estudios por imágenes. Se deben efectuar a los pacientes con prueba positiva del dímero D y a aquellos con alta probabilidad previa los estudios por imágenes torácicos con arteriografía pulmonar por TC. Esta técnica permite detectar coágulos en las arterias pulmonares y se puede emplear para diagnosticar la EP aguda.

Mientras que el diagnóstico de EP se basa sobre la identificación de coágulos en las arterias pulmonares, la funcionalidad del VD es el principal determinante del pronóstico a corto plazo de los pacientes con EP.

• Diagnóstico de insuficiencia del VD en la EP aguda

Se debe evaluar para insuficiencia del VD a todos los pacientes con EP aguda confirmada por arteriografía pulmonar. La frecuencia cardíaca y la presión arterial son los parámetros clínicamente más importantes para evaluar la función del VD en la EP aguda porque ambos reflejan insuficiencia anterógrada (gasto cardíaco insuficiente) y aumento de la actividad del sistema nervioso simpático.

El grado de dilatación del VD y la desviación hacia la izquierda del tabique observado con estudios radiográficos son fuertes indicadores de elongación miocárdica del VD. La evaluación de la función del VD se puede efectuar por la evaluación volumétrica de los ventrículos derecho e izquierdo, ya sea por arteriografía por TC o ecografía transtorácica.

Por último, el aumento de los biomarcadores plasmáticos de distensión miocárdica (como el NT-proBNP) o de daño miocárdico (como la troponina T) indica que los mecanismos normales de adaptación del VD están fallando y confiere a los pacientes aumento del riesgo de descompensación hemodinámica.

•Diagnóstico de HPTEC

Todos los pacientes que sobrevivieron a la EP aguda y tienen síntomas de deterioro funcional se deben evaluar para HPTEC. El diagnóstico de HPTEC comienza con el ecocardiograma (para evaluar la velocidad pico de la insuficiencia de la válvula tricúspide) y la detección de signos indirectos de hipertensión pulmonar. El paso siguiente es una gammagrafía de ventilación-perfusión pulmonar, cuyo resultado normal descarta la HPTEC.

En casos de hallazgos ecocardiográficos y resultados de la gammagrafía de ventilación-perfusión pulmonar (V/Q) compatibles con el diagnóstico de HPTEC, se debe evaluar la hemodinamia pulmonar por cateterismo del VD a fin de confirmar el diagnóstico. También es necesaria la arteriografía pulmonar para confirmar el diagnóstico de HPTEC.

A fin de obtener un diagnóstico más rápido de la HPTEC los médicos deben tener un umbral bajo para efectuar los estudios correspondientes en pacientes con síndrome post EP que refieren disnea persistente.

• Prevención

La muerte súbita puede ser el primer signo de EP. La EP no mortal puede tener impacto considerable sobre la calidad de vida a corto y a largo plazo. Por esto, la prevención primaria es y debe ser un componente clave de las estrategias para reducir la carga global de TVA. Las medidas preventivas son las mismas que para la prevención de la TVA.

La tromboprofilaxis farmacológica con anticoagulantes es el tratamiento principal para la prevención de la EP. Otras estrategias son disminuir la inmovilización, adaptar los anticonceptivos orales o el tratamiento de reemplazo hormonal a medida de la paciente, sobre la base del riesgo de EP y estar más alerta ante los síntomas de EP para poder diagnosticarla y tratarla con rapidez.

La desventaja principal de la tromboprofilaxis farmacológica es que su empleo se asocia con aumento del riesgo de hemorragia.

Los candidatos ideales para la prevención primaria son aquellos expuestos a un factor de riesgo importante, como cirugía, traumatismo con fractura y/o inmovilización o ingreso al hospital por alguna enfermedad aguda.

Las heparinas de bajo peso molecular, administradas por vía subcutánea, han sido la piedra angular de la prevención de la EP durante las últimas décadas. La heparina no fraccionada subcutánea se emplea en algunos en algunas situaciones, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal grave, debido a que las heparinas de bajo peso molecular están contraindicadas en esos pacientes.

Los antagonistas orales de la vitamina K (AOVK), como la warfarina, se pueden emplear para pacientes que necesitan tromboprofilaxis prolongada, ya que las inyecciones con heparinas de bajo peso molecular durante mucho tiempo pueden generar menor cumplimiento terapéutico. Más recientemente se autorizaron los anticoagulantes orales directos (ACOD).

Cuando el tratamiento antitrombótico está contraindicado se pueden emplear métodos mecánicos, como medias elásticas o dispositivos de compresión intermitente, aunque su eficacia no está tan bien determinada como la profilaxis farmacológica.

La prevención se debe centrar en mejorar la identificación de los pacientes de alto riesgo y en la adherencia estricta a las recomendaciones de tromboprofilaxis en estos pacientes. La prevención es especialmente difícil, ya que actualmente no se ha identificado ningún factor de riesgo importante para la mayoría de los pacientes con TVA.

Tratamiento

> Estratificación del riesgo

La estratificación adecuada del riesgo de los pacientes con EP aguda confirmada es importante para personalizar su tratamiento inicial. Las características de las manifestaciones iniciales, entre ellas la anamnesis del paciente y sus enfermedades concomitantes y la presencia y gravedad de la disfunción del VD son los principales determinantes pronósticos.

Según las recomendaciones de la European Society of Cardiology (ESC), los pacientes con disfunción del VD que produce reducción del gasto cardíaco, hipotensión arterial persistente y signos de hipoperfusión, se clasifican dentro de la categoría de alto riesgo de mortalidad (<5% de todos los pacientes con EP) . Estos son los pacientes que más se beneficiarán con el tratamiento de reperfusión inmediata.

La mayoría de los pacientes llegan a la consulta sin inestabilidad hemodinámica y se los debe estratificar con dos clases de herramientas: criterios clínicos y detección de la disfunción del VD por estudios por imágenes y/o análisis de laboratorio.

Para los pacientes restantes de riesgo intermedio, se recomienda tratamiento intrahospitalario. Más aún, los pacientes con disfunción del VD y aumento de los biomarcadores de lesión miocárdica se pueden clasificar como de alto riesgo intermedio y podrían necesitar monitoreo hemodinámico precoz y posiblemente tratamiento de reperfusión de rescate en caso de colapso hemodinámico.

> Tratamiento anticoagulante

El tratamiento anticoagulante es esencial para prevenir las complicaciones agudas y crónicas tras una EP aguda, entre ellas la EP recurrente, la TVP recurrente de las piernas (a menudo el origen de la EP) y el síndrome post EP.

Antes de los ACOD, el tratamiento para la EP se inicia con un anticoagulante parenteral, en general heparina de bajo peso molecular, como tratamiento puente junto con un AOVK (Los AOVK solo alcanzan su actividad total tras 5–7 días). Este tratamiento puente es muy eficaz y seguro para pacientes con EP y TVP.

El inconveniente es que son necesarios controles frecuentes del índice normalizado internacional y múltiples ajustes de la dosis para asegurar que el fármaco esté dentro de los márgenes terapéuticos seguros. Además, hay muchas interacciones entre los AOVK y otros fármacos, como los antibióticos y los antiepilépticos, así como con ciertos alimentos, como verduras ricas en vitamina K (por ejemplo, brócoli y coliflor).

• ACOD
La introducción desde 2012 de los ACOD simplificó el tratamiento anticoagulante de la TVA. Los ACOD se pueden administrar en dosis fijas sin necesitar monitoreo y tienen menos interacciones con otros medicamentos.

Los ACOD disponibles para el tratamiento de la EP son: dabigatran, inihibidor específico de la trombina, y tres bloqueantes del factor Xa, apixaban, rivaroxaban and edoxaban. Los ACOD son tan eficaces como el tratamiento tradicional, pero se asocian con menos hemorragias importantes.

En relación con los pacientes tratados con AOVK, los tratados con ACOD tuvieron una reducción del 62% de hemorragias importantes en sitios críticos, como el cerebro o el pericardio y una reducción del 64% de hemorragias mortales.

Basadas en estos datos y en que los ACOD son más prácticos, las recomendaciones más recientes del American College of Chest Physicians(ACCP) sugieren el empleo de ACOD en lugar de AOVK en pacientes con EP, pero sin cáncer activo.

El inicio del tratamiento con un ACOD en el paciente con EP en fase aguda depende de la situación clínica y de las enfermedades concomitantes. El paciente de alto riesgo con inestabilidad hemodinámica generalmente recibe heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada y los ACOD se pueden iniciar cuando la situación hemodinámica se estabiliza.

Solo se deben excluir del tratamiento los pacientes con deterioro renal o hepático grave. Los ACOD están contraindicados en las embarazadas o las que están amamantando, ya que atraviesan la placenta y pasan a la leche materna. También están contraindicados en pacientes con síndrome antifosfolipídico y trombosis arterial y en aquellos con peso >120 kg.

• Riesgo de hemorragia

 Los pacientes con alto riesgo de hemorragia asociada con los anticoagulantes, como los ancianos o aquellos con antecedentes de hemorragia importante, deben suspender el tratamiento con anticoagulantes después de los 3 primeros meses.

Los pacientes con TVA sin ningún factor de riesgo conocido y sin riesgo importante de hemorragia, deben continuar con el tratamiento anticoagulante más allá de los 3 meses, ya que tienen gran riesgo de TVA recurrente. Si la EP fue provocada por un factor de riesgo importante, el tratamiento anticoagulante se debe suspender pasados 3 meses.

> Tratamiento de reperfusión

El tratamiento de reperfusión para la EP aguda comprende la inducción de trombolisis sistémica mediante tromobolíticos intravenosos, como el activador del plasminógeno tisular, para restablecer el flujo sanguíneo.

Las modalidades mecánicas y farmacomecánicas se pueden emplear para los pacientes con EP de alto riesgo, hemodinámicamente inestable, en quienes se considera que el riesgo de hemorragia es demasiado grande para recibir tratamiento fibrinolítico con dosis total.

> Trombolisis sistémica

 Las recomendaciones actuales aconsejan el tratamiento de reperfusión inmediato en pacientes con EP de alto riesgo, siempre y cuando no haya contraindicaciones absolutas, como ACV reciente, hemorragia o cirugía importantes.

Los pacientes de alto riesgo que llegan a la consulta con inestabilidad hemodinámica representan solo una pequeña minoría entre todos los pacientes con EP. En cambio, aquellos hemodinámicamente estables con EP de riesgo intermedio constituyen un grupo mayor en quienes que cabe esperar que la trombolisis sistémica con dosis estándar ejerza efectos clínicos y hemodinámicos positivos.

Sin embargo, un índice riesgo–beneficio desfavorable debido al riesgo de complicaciones hemorrágicas graves y potencialmente mortales impidió que las sociedades científicas recomendaran el empleo habitual de trombolisis sistémica en pacientes de riesgo intermedio-y de alto riesgo intermedio.

En este último grupo, el mayor estudio efectuado hasta ahora, el Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO), mostró que la trombolisis intravenosa con tenecteplase, un activador del plasminógeno tisular, produjo menores tasas de muerte o de colapso hemodinámico (2,6% versus 5,6% en el grupo tratado solo con anticoagulación) pero se asoció con tasas significativamente muy altas de ACV hemorrágico y hemorragia extracraneal importante.

No se conocen bien los posibles efectos de la trombolisis sistémica sobre los resultados alejados de los pacientes tras una EP aguda. Se planteó que este tratamiento puede proteger a los pacientes del síndrome post EP. En un estudio prospectivo con 121 pacientes la trombolisis se asoció con tasas reducidas de hipertensión pulmonar a 28 meses.

Sin embargo el seguimiento de los pacientes con riesgo intermedio de EP incluidos en el estudio PEITHO durante una mediana de 38 meses no mostró diferencias en la supervivencia alejada entre el grupo tratado con trombolisis y el que recibió solo heparina.

> Modalidades de reperfusión mecánica y farmacomecánica

Según las guías de ESC de 2014 y las de ACCP de 2016, la embolectomía quirúrgica o las intervenciones con catéter para extraer o disolver el trombo se deben considerar como opciones alternativas a la trombolisis sistémica en pacientes de alto riesgo que necesitan tratamiento de reperfusión, pero tienen alto riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Puede ser necesario el apoyo circulatorio mecánico del ventrículo derecho en algunos pacientes con EP de alto riesgo. La oxigenación por membrana extracorpórea, que reemplaza temporariamente a la función cardíaca y pulmonar, se puede considerar para obtener la estabilización hemodinámica inicial, como puente para estabilizar al paciente antes de las intervenciones con catéter o mecánicas o en el posoperatorio.

Cada vez se presta más atención al tratamiento percutáneo con catéter, ya sea la aspiración mecánica del trombo o como trombolisis farmacomecánica de baja dosis (asistida por ecografía).

> Tratamiento de la HPTEC

Todos los pacientes con HPTEC deben recibir tratamiento anticoagulante prolongado. Además, el tratamiento de referencia para la HPTEC es la endarterectomía pulmonar, que puede disminuir la mortalidad y mejorar la hemodinamia de la circulación derecha.

Durante este procedimiento se elimina el material tromboembólico de la arteria pulmonar tras una esternotomía mediana y durante el paro circulatorio con hipotermia profunda. En centros con gran volumen de pacientes la mortalidad es <5%. Una cantidad considerable de pacientes con HPTEC son inoperables debido a trombos periféricos o comorbilidades graves y deben recibir tratamiento farmacológico.

Calidad de vida

Los pacientes que sobreviven a la EP aguda y sufren síndrome post EP tienen menor calidad de vida que aquellos con EP con recuperación física total

La HPTEC se asocia especialmente con mala calidad de vida. En estos pacientes la calidad de vida se relaciona con el grado de capacidad funcional pulmonar. Cuando el tratamiento de la HPTEC es exitoso, la calidad de vida mejora, especialmente tras la endarterectomía pulmonar.

Perspectivas

> Diagnóstico

El diagnóstico de EP durante el embarazo es especialmente difícil. La prueba del dímero D no se ha evaluado para descartar EP y no hay guías para el diagnóstico de EP en la embarazada. Por lo tanto los médicos deben emplear una arteriografía por TC o una gammagrafía de ventilación-perfusión pulmonar, que a menudo son de difícil interpretación. Ninguno de estos estudios por imágenes es ideal para la embarazada debido a la exposición a la radiación.

> Tratamiento

No existen estudios comparativos directos de los ACOD para el tratamiento de la TVA, aunque hay algunos en marcha.

Los ACOD, en relación con los AOVK reducen el riesgo de hemorragia grave intracraneal y extracraneal en pacientes con VTA; pero la hemorragia sigue siendo un problema. Por eso se justifica la búsqueda de anticoagulantes más seguros.

Resultados en estudios aún en marcha sobre varios oligonucleótidos antisentido contra el factor XI o el factor XII indican que es posible inhibir la formación de trombos sin aumentar el riesgo de hemorragia.

Para mejorar la seguridad del tratamiento trombolítico se creó una nueva generación de trombolíticos que actúan sobre otros blancos que no son los activadores del plasminógeno.

> Pronóstico alejado

Pacientes y médicos deben tener conciencia de las complicaciones alejadas de la EP aguda. PE. Se necesitan con urgencia investigaciones de calidad a fin de definir mejor la duración y la intensidad óptimas del seguimiento médico después de la EP y también para estrategias terapéuticas para todas las etapas del síndrome post-EP.

La HPTEC se debe incluir en el diagnóstico diferencial de los pacientes con disnea crónica o deterioro funcional en el seguimiento alejado de la EP, independientemente de la presencia de otras comorbilidades cardiopulmonares.

Interrogantes hacia el futuro Con el tiempo, el diagnóstico y el tratamiento de la EP aguda han progresado mucho. No obstante, aún quedan varios interrogantes para investigar. Por ejemplo: • ¿Son útiles las nuevas opciones terapéuticas como los potenciadores de la fibrinolisis? • ¿Puede haber rmejoras en los métodos para pronosticar las complicaciones alejadas y definir la duración y la intensidad óptimas del tratamiento anticoagulante en cada paciente? • ¿Podrán los investigadores por fin descifrar todo el espectro del síndrome post EP? Responder estos interrogantes permitirá progresar en el tratamiento personalizado que mejore el pronóstico de los pacientes a corto y a largo plazo.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira