Terapia del Status Epiléptico Refractario (III)

Terapia del Status Epiléptico Refractario (III)

Tercera parte de la revisión sobre Status Epiléptico del Dr. Andy Jagoda.Autor: Andy Jagoda Fuente: Revista Argentina de Emergencias

Terapia del Status Epiléptico Refractario
Si las descriptas terapias iniciales no son eficaces, se puede asumir que el paciente está en status epiléptico refractario. Se debe recordar que la terapia de primera línea con una benzodiazepina puede modular la actividad convulsiva de modo que pudiera parecer que la convulsión se haya terminado cuando realmente se ha atenuado y clínicamente  no es evidente. En este momento en todo paciente se debería reevaluar su vía aérea y la  intubación con ISRD considerada. La consulta de neurología debería ser realizada para discutir las indicaciones de monitoreo emergente. 

La mayor parte de la literatura apoya la perfusión continua de midazolam, barbitúricos anestésicos, o propofol en el manejo del status epiléptico refractario. Los anestésicos inhalatorios no tienen un papel bien definido y pueden ser considerados junto con otras medicaciones potencialmente útiles, pero menos bien estudiadas como la lidocaína, hidrato de cloral, adenosina, y ketamina.40,41,42,43 

Midazolam: el Midazolam es la benzodiazepina preferida para la perfusión continua en el manejo del status epiléptico refractario debido a su duración corta de acción y por su habilidad de ser titulada según efecto. La dosis usual de carga  de 0,2 mg/kg es seguida por una perfusión de 0,05 – 2,0 mg/kg/hr.44 El lorazepam también puede ser dado como una perfusión continua. Sin embargo, hay datos limitados en su uso en el SE y su período de semivida largo hace su descontinuación más difícil. Una reciente revisión sistemática de la literatura relató que en 54 pacientes en una crisis de estado epiléptico refractario, el Midazolam intravenoso, aunque eficaz en el 80% de casos, fue menos eficaz que el Propofol o el pentobarbital. El Midazolam produjo menos hipotensión que las otras dos medicaciones.45 En un estudio pequeño, retrospectivo de Midazolam intravenoso y Propofol la mortalidad fue del 57 % en el grupo de Propofol y el 17 % en el grupo de Midazolam intravenoso, aunque el estudio solamente fue  de 14 pacientes, no aleatorizado y no tuvo el poder para demostrar una diferencia significativa.46

Propofol: el Propofol es un agonista del receptor GABAA  igual que las benzodiazepinas y los barbitúricos. Los estudios son limitados en su eficacia para el status epiléptico, pero hay pruebas que demuestran una supresión casi inmediata de la crisis epiléptica después de un bolo.47 Es rápidamente metabolizada y los estudios reportan una recuperación rápida cuando la infusión es discontinuada.

El Propofol es medicado con un bolo de 3-5 mg/kg seguidos por una infusión continua de 1-15 mg/kg/hr. El factor restrictivo de su uso en dosis alta y a largo plazo es un síndrome de hipotensión, hiperlipidemia y acidosis metabólica con la infusión de propofol, y es observado tanto en adultos como en niños.48,49 El Propofol puede causar movimientos no convulsivos y hasta puede inducir convulsiones; el monitoreo con EEG debería estar presente durante esta infusión.50 

Barbitúricos de Anestésico: el Pentobarbital y el tiopental tienen una duración mucho más corta que el fenobarbital. El tiopental es rápidamente metabolizado al pentobarbital. Ambos fármacos son altamente liposoluble, se acumulan en tejido lipidito y tienen una eliminación prolongada. En una serie reciente de 12 pacientes en una unidad de cuidado critico que estaban en crisis de SE, el tiopental en alta dosis terminó las convulsiones en todos los pacientes.51 Sin embargo, un tercio de los pacientes necesitó dobutamina o norepinefrinapara mantener una presión arterial media adecuada durante la terapia de tiopental. Los autores también notaron un tiempo de recuperación prolongado una vez que la perfusión de tiopental fue parada y después que las convulsiones habían sido suprimidas. El tiopental tiene un perfil de efectos adversos menos favorable que el pentobarbital. Es más liposoluble y el camino metabólico puede saturarse produciendo una acumulación de tiopental y a consecuencia retrasando la recuperación del paciente una vez que la perfusión se pare. Por estos motivos, el pentobarbital es el tratamiento preferido cuando un barbitúrico es usado para manejar el estado refractario.12 El pentobarbital es cargado en 5-15 mg/kg en un termino de una hora. La infusión puede ser comenzada en 0,5 a 10,0 mg/kg/hr.52

Opciones de Terapia para el Status Epiléptico Refractario:
Realmente no hay datos empíricos para manejar la terapia en una manera a base de pruebas. Por lo general, la modalidad de tratamiento está basada sobre experiencia medica, los recursos disponibles (por ejemplo, IV midazolam puede ser el tratamiento preferido cuando este disponible en una sala en cambio de pentobarbital) y el estado hemodinámico del paciente.

Un reciente repaso sistemático52 no encontró suficientes pruebas para apoyar la superioridad del pentobarbital, propofol, o midazolam. Las revisiones sistemáticas son sólo tan fuertes como sus fuentes de datos respectivas y hay una carencia de estudios controlados en el tratamiento del status epiléptico refractario. Aun que los autores encontraron menos fracaso de tratamiento con pentobarbital o necesidad de cambiar a otras medicaciones comparado con las otras dos medicinas. A su vez se noto que los pacientes desarrollaron hipotensión más frecuentemente con el pentobarbital.

Algoritmo para Tratar el Status Epiléptico:
Cuando un paciente se presenta con status epiléptico el tiempo de la terminación de la crisis puede depender del tiempo al que el médico le toma elegir una medicina y para que la enfermera la administre. Entonces la capacidad de un departamento de emergencia para proporcionar los recursos rápidos para tratar el status epiléptico depende del desarrollo de un algoritmo de tratamiento convenido. La preselección de medicaciones para el uso de primera línea y aquellos para el uso de status epiléptico refractario prevenirán demoras cuando los pacientes se presenten. Con una carencia de pruebas fuertes para seleccionar un tratamiento preferido por el status epiléptico refractario, los departamentos individuales pueden decidir junto con sus servicios de neurología y cuidado críticos, basados sobre la disponibilidad de medicina en cada hospital y sobre la familiaridad de las enfermeras/os con las medicinas dadas. 

El tratamiento comienza en la arena prehospitalario con IV lorazepam o con diazepam. Al presentar a la sala de emergencia, el tratamiento de una crisis continua comienza con la estabilización de vía aérea y funciones vitales. La opción inicial de medicación es IV lorazepam (0,1 mg/kg) o diazepam (0,15 mg/kg) hay que tener en cuenta cualquier dosis dada durante el cuidado prehospitalario. Si diazepam termina la convulsión, este bolo debería ser seguido por una infusión de fenitoína o fosfenitoína (20 mg/kg). Si una benzodiazepina no termina la actividad convulsivo, la fenitoína o fosfenitoína (20 mg/kg) debería ser comenzado. El ácido valproico intravenoso podría ser considerado si se conoce que el paciente ha estado medicado con ácido valproic en el pasado.

Si la actividad convulsiva sigue, se debe pensar que el paciente está en status epiléptico refractario. Las opciones de manejo incluyen midazolam, propofol, y pentobarbital. Como mencionado anteriormente, la opción de medicación en cada sala de emergencia será basada sobre la disponibilidad de medicina y planificación previa con los servicios de neurología y cuidado crítico.

Conclusiones
El status epiléptico sigue teniendo una morbimortalidad. Las pruebas apoyan la intervención inicial agresiva de IV lorazepam o diazepam más fenitoína; con ambos regimientos se puede esperar que se supriman las convulsiones en hasta el 60% de pacientes. El fenobarbital se ha caído de favor en el tratamiento de status epiléptico debido a su perfil de efecto adverso. Los pacientes que siguen en convulsiono deberían ser tratados como status epilépticos refractarios y empezados con una infusión continua de midazolam, pentobarbital, o con propofol. La coordinación temprana con un intensivista con maestría en las emergencias neurológicas se recomienda y EEG emergente debería ser obtenido cuando indicado.

Status Epiléptico: tratamiento (Parte II)

Status Epiléptico: tratamiento (Parte II)

Serie de artículos de la Revista Argentina de Emergencias. La seguna parte de una revisión fundamental.Autor: Andy Jagoda Fuente: Revista Argentina de Emergencias.

Manejo Farmacológico
La terapia anticomicial ha sido dividida en agentes de primera, segunda, y tercera línea. 
Tradicionalmente, en los agentes de primera línea se incluye benzodiazepina,  de segunda línea  fenitoína y fenobarbital. Los fármacos usados durante la presentación inicial incluyen a ambos: benzodiazepina y fenitoína; y si aquellos fallan entonces el status epiléptico debe ser considerado como refractario y las siguientes terapias indicadas.

Agentes de primer línea: el tratamiento farmacológico del SE ha cambiado en los últimos 20 años pruebas recientes apoyan el uso de benzodiazepinas y menos del fenobarbital. Además, la fosfenitoína y el valproato intravenoso están disponibles en los EE.UU y en breve tiempo se  incorporarán en los protocolos.

Benzodiazepinas: Las benzodiazepinas intravenosas permanecen como el tratamiento de primera linea para el SE. Ambos diazepam (0,2 mg/kg dados en bolos de 5 mg/min) y lorazepam (0,1 mg/kg dados en bolos de 2 mg/min) son igualmente eficaces para controlar las convulsiones. Los estudios que comparan el tiempo de terminación del SE en niños entre diazepam y lorazepam no mostraron ninguna diferencia.2 Aunque diazepam tiene una vida media  más larga que lorazepam, el lorazepam tiene un volumen de distribución más pequeño, así que los niveles en el LCR permanecen constantes durante un período más largo.

 Un estudio realizado en San Francisco, observó el tratamiento de convulsiones por equipos prehospitalarios comparado el uso de lorazepam, bollo intravenoso de 2 mg (repetido de ser necesario), de diazepam, bolo intravenoso de 5 mg (repetido de ser necesario), contra placebo. La actividad de convulsiones fue terminada en el 60% de los pacientes tratados con lorazepam, el 43% de pacientes tratados con diazepam, y el 21% de pacientes que recibieron el placebo.21 La diferencia entre lorazepam y diazepam en este estudio no fue estadísticamente significativa. Las complicaciones como hipotensión, depresión respiratoria, y arritmias fueron significativamente menos comunes con ambas benzodiazepinas comparadas a placebo. El estudio subraya la eficacia y la seguridad de las benzodiazepinas en tratamientos de convulsiones durante el periodo prehospitalario.

Cuando el acceso intravenoso no se puede lograr en un paciente con status epiléptico, se deben considerar rutas alternativas para medicarlo. Tanto el diazepam como lorazepam pueden ser dados por vía rectal22 aunque se prefiere la inyección intramuscular de midazolam. El Midazolam es soluble en agua y rápidamente absorbido luego de una inyección intramuscular.23,24 La fenitoína no puede ser administrado por vía intramuscular, la fosfenitoína IM alcanza niveles terapéuticos dentro de una hora; y en 40% de los pacientes niveles terapéuticos fueron notados en 30 minutos.25

La Fenitoína y la Fosfenitoína: La Fenitoína es muy eficaz en la terminación de convulsiones, pero su limitación es la velocidad de la tasa perfusión. La dosis es de 20 mg/kg en una solución salina (no puede contener glucosa), y una segunda dosis de 10 mg/kg puede ser dada si es necesario.26 La tasa de infusión esta limitada a 50 mg/min (25 mg/kg en pacientes cardiovasculares) pues provoca hipotensión (principalmente debido al diluyente de glicol propileno). El efecto de la fenitoína  es mediado por su acción a nivel de los canales de sodio activados por voltaje. Este efecto en el miocardio también puede producir prolongación del QT y arritmias. Aunque esta complicación es poco frecuente, se recomienda el monitoreo cardíaco durante la perfusión.27 La solubilidad de la fenitoína  depende de su pH (12), esta es una solución alcalina  tóxica para las paredes vasculares y debería ser administrado en una vena central. La extravasación capilar produce necrosis extensa en el sistema venoso periférico, conocido como ' síndrome del guante negro-purpúreo'.28,29,30

La fosfenitoína es una prodroga de la fenitoína, presenta un grupo fosfato agregado permitiendo que el fármaco sea soluble en agua y a su vez permite un pH mas neutro que la fenitoína (pH 8.6-9).31 No contiene propil glicol, por lo cual la velocidad de infusión de fosfenitoína puede ser mayor que la fenitoína,  excepcionalmente produce hipotensión. El pH más neutro disminuye la irritación vascular y disminuye la toxicidad de tejido permitiendo la administración intramuscular. La vida media de eliminación es de 8-15 minutos.32 Para  simplificar, la fosfenitoína esta medida en equivalentes de fenitoína (EF) y puede ser dado hasta 150mg de EF por minuto. Hasta el momento no ha sido publicado ningún estudio controlado del uso de fosfenitoína en el status epiléptico.  

El Estudio hecho por el Cooperativo de la Administración de Veteranos Americanos comparó cuatro brazos de tratamiento para el status epiléptico convulsivo: Diazepam (0,15 mg/kg) seguidos por fenitoína (18 mg/kg), lorazepam solo (0,1 mg/kg); fenitoína solo (18 mg/kg); y fenobarbital solo (15 mg/kg). Los sujetos fueron hospitalizados y aleatorizados para recibir una de los cuatro brazos de tratamiento. En el análisis los pacientes fueron divididos en aquellos con status epiléptico convulsivo generalizado obvio y status epiléptico convulsivo generalizado sutil (aquellos con coma y actividad ictal en EEG, con o sin la actividad muscular sutil). No hubo ninguna diferencia en efecto de los cuatro tratamientos cuando todos los sujetos fueron comparados, pero el análisis del grupo con el status epiléptico obvio mostró una diferencia significativa en el control de las convulsiones con el tratamiento de lorazepam y fenitoína.15 A pesar de problemas con el diseño del estudio (la eficacia de los tratamientos fue evaluada 20 minutos antes de que la fenitoína pudiera ser totalmente infundida). Está claro que el lorazepam puede controlar más convulsiones en 20 minutos que la fenitoína solamente. Pero la fenitoína dada en conjunto con diazepam (rápidamente redistribuye afuera del compartimiento SNC) es igual de eficaz al lorazepam solo para el manejo inicial de las convulsiones. 

Valproato: El Valproato en forma intravenosa recientemente se ha hecho disponible en los EE.UU.33 Aunque la experiencia con el valproato intravenoso y el status epiléptico es limitada con pequeños estudios en adultos y pediatría,34,35 la ventaja potencial es su excelente perfil de seguridad. Aunque la dosis de carga recomendada de 15-20 mg/kg en una solución de dextrosa administrada con una tasa de 3-6 mg/kg/min, las infusiones de bolo rápidas han sido administradas sin peligro.36 En pequeños estudios en el uso de valproato intraveno para el SE ha sido capaz de terminar la actividad convulsiva en el 42-80 % de pacientes.37 Se necesitan estudios adicional, pero uno esperaría que el valproato será útil en casos donde el uso de benzodiazepinas esta limitado por hipotensión y en casos donde hay una hipersensibilidad conocida en contra de la fenitoína, o en status que resulta del incumplimiento en pacientes tomando ácido valproico.

Fenobarbital: En el pasado, el fenobarbital había sido considerado un fármaco de primera línea. El mecanismo de acción es similar al de las benzodiazepinas, pero en este caso trabaja en los receptores GABAA. Un estudio demostró que no había diferencia entre fenobarbital y la combinación de diazepam con fenitoína en el control del SE.38 El Estudio hecho por el Cooperativo de la Administración de Veteranos Americanos no mostró ninguna diferencia entre el fenobarbital en el control del status epiléptico cuando fue comparado a lorazepam o la combinación de fenitoína más diazepam.39 El problema con el fenobarbital es su potencial para inducir una profunda depresión respiratoria  e hipotensión por sus efectos vasodilatador y cardiodepresor. El efecto respiratorio es de mayor grado cuando  es usado, como es típicamente, después del tratamiento con una benzodiazepina. A su vez, el fenobarbital también tiene una larga vida media que puede complicar el manejo de dichos efectos.15

Tabla 1: Conceptos Claves

·  La definición formal de status epiléptico usando un marco de tiempo de 30 minutos no es una definición operacional; el tratamiento de una convulsión epiléptica no debería ser retrasado más de 5-10 minutos.

·  El manejo de convulsiones debería incluir: una muestra inicial de sangre para medir la glucosa rápidamente, oxigenación adecuada, y sospecho de intoxicación o de infección. 

·  La terapia de primera línea para el status epiléptico incluye lorazepam IV (0,1 mg/kg) o diazepam (0.2mg/kg). Si diazepam es usado, debería ser inmediatamente seguido por una dosis de carga de fenitoína o de fosfenitoína.

·  El status epiléptico refractario es diagnosticado después del fracaso de la terapia de primera línea y el subsiguiente tratamiento debería ser guiado por protocolo: la decisión de cual medicación secundaria se debe usar depende en la disponibilidad, capacidad de cada sala de emergencia, y del estado hemodinámico de cada paciente.

·  Los tratamientos recomendados para el status epiléptico refractario incluyen: perfusión de Midazolam (bolo de 0,2 mg/kg seguido por una infusión de 0,05-2,0 mg/kg/hr); de pentobarbital (bolo de 3-15 mg/kg empujado despacio (con monitoreo hemodinámico) seguido por una infusión de 0,5-10,0 mg/kg/hr; propofol (bolo de 3-5 mg/kg, seguido por una infusión de 1-15 mg/kg/hr)

·  En pacientes que estuvieron en SE, se debería considerar un EEG para demostrar que toda actividad epiléptica se haya terminado.

Tabla 2. Causas de Status Epiléptico
Infeccioso
Meningitis
Encefalitis
Absceso cerebral
Vascular
Infarto cerebral
Hemorragia subaracnoidea
Hematoma de Subdural y Epidural
Vasculitis
Metabólico
Hiponutremia
Hipoglucemia
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Tóxico
Cocaína, grieta
Triciclicos
Anticolinergicos
Isoniazid
Alcohol
Tumores
Eclampsia

Andy Jagoda, M.D., FACEP, Profesor y Vice Chair, Departamento de Medicina de Emergencia, Mount Sinai Escuela de Medicina, Nueva York, NEW YORK
Diego Caivano, M.D., Departamento de Medicina de Emergencia, Monta Escuela de Sinaí de Medicina, Nueva York, NEW YORK

Dirección para correspondencias
Diego Caivano, M.D., One Gustave L. Levy Place, Box 1620 
New York, NY 10029

Status Epiléptico Convulsivo Generalizado (Parte I)

Status Epiléptico Convulsivo Generalizado (Parte I)

IntraMed inicia la publicación de artículos destacados de la Revista Argentina de Emergencias. Autores del más alto nivel internacional abordan temas de la mayor trascendencia.Autor: Andy Jagoda Fuente: Revista Argentina de Emergencias

Resumen
El status epiléptico tiene una alta morbimortalidad . En años recientes se han propuesto cambios en la definición tanto del status epiléptico como del status epiléptico refractario. Estos cambios permiten realizar un diagnóstico temprano y un tratamiento precoz y eficaz. Los mejores estudios disponibles apoyan el uso de lorazepam como agente farmacológico de primera línea y la fenitoína como tratamiento de segunda línea. Los casos refractarios a estas intervenciones son candidatos para el tratamiento con un bolo de midazolam, pentobarbital o propofol seguido por infusión continua. 

Introducción
El status epiléptico (SE) es una emergencia médicaque tiene una alta morbimortalidad.  Como en el infarto agudo de miocardio o cerebral, el tiempo es crítico y las intervenciones tardías reportan peores resultados relacionados con retrasos en el manejo de esta enfermedad. Varios estudios bien diseñados han confirmado la ventaja del tratamiento agresivo y temprano con benzodiazepinas en el manejo del status epiléptico.2,3 El SE que persiste a pesar del tratamiento agresivo con un agente de primera línea, sea benzodiazepina con fenitoína o sin fenitoína es llamado status epiléptico refractario (SER) y es una indicación para una dosis de los siguientes anestésicos: midazolam, propofol, o pentobarbital. La tendencia hacia el manejo agresivo y precoz del SER ha creado cierta incertidumbre sobre el papel farmacológico del fenobarbital. Aunque sea eficaz para el tratamiento del SE, la ventaja terapéutica comparado con otros tratamientos es cuestionada.44 El fenobarbital continúa siendo una opción únicamente cuando las otras terapias de primera línea no están disponibles o están contraindicadas. Generalmente, no esta recomendado usar fenobarbital cuando las terapias de primera línea fallan antes de continuar a los tratamientos para el status epiléptico refractario presentado en este artículo.4

Definiciones 
La definición de el status epiléptico ha variado durante los últimos años. En términos generales, el SE constituye la actividad convulsiva prolongada que sobrepasa los mecanismos compensadores requeridos para mantener la homeostasis. 

El grupo de trabajo de la Fundación Americana de Epilepsia define el SE como un episodio convulsivo que dura 30 minutos o dos episodios convulsivos o más no separados por una recuperación plena del conocimiento entre episodios.5 

El tiempo es el punto de controversia, algunos definen el periodo de tiempo entre 5-10 minutos lo cual permite acortar el tiempo de inicio del tratamiento con la esperanza de mejorar el resultado.6 Recientemente el estudio llamadoTratamiento Prehospitalario del Status Epiléptico (PHTSE) definió el SE como la actividad convulsiva que continua por mas de 5 minutos3; y el Grupo Cooperativo de la Administración de Veteranos en el Tratamiento del Status Epiléptico usó una definición que describe el SE como la actividad convulsiva continua por 10 minutos, o más de 2 convulsiones sin la recuperación plena de conocimiento entre convulsiones.7

El SE puede resultar de un acontecimiento nuevo, agudo o de un fenómeno crónico, ver la Tabla 2. Las causas agudas incluyen anormalidades metabólicas, infecciones, intoxicaciones, y eventos vasculares. Las convulsiones sintomáticas crónicas están más probablemente relacionadas con lesiones del sistema nervioso central, por ejemplo, trauma cerebral, anoxia, o infartos cerebrales. En la mayor parte de estudios sobre la frecuencia del status epiléptico, hasta el 50% de pacientes no tienen ninguna historia previa de convulsiones.
  
En general, los pacientes que mas frecuentemente son reconocidos en la sala de emergencia en SE son aquellos que presentan convulsiones generalizadas. Éstos pueden ser ataques generalizados primarios o ataques generalizados secundarios, pero en términos de la estabilización, diagnósticos y tratamiento, se manejan igualmente. Es importante recordar que después de iniciado el tratamiento con benzodiazepinas, los movimientos tónicos-clónicos pueden ser atenuados y dificultar su reconocimiento clínico.

Frecuencia y Morbimortalidad
La frecuencia del status epiléptico entre la población general se extiende entre 8 a 41 casos por 100,000.1,8 La tasa de mortalidad en adultos es de 10 a 40 %.9,10 La alta morbimortalidad está relacionada con la etiología subyacente, por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, y lesiones  cerebrales secundarias a patolgía preexistentes. La mortalidad a los 10 años después de un primer episodio de status epiléptico es 2.8 veces mayor que la población general.11

Las morbimortalidad aumenta proporcionalmente al tiempo que el paciente continúe en SE convulsivo; se piensa que es debido a la causa primaria del estado convulsivo como a las consecuencias sistémicas: hipoxia, acidosis metabólica, hipertermia, e hipoglucemia.12 Éstos pueden contribuir al desarrollo de arritmias cardíacas, rabdomiolisis, edema pulmonar, y CID (Coagulación Intravascular Diseminada).13 Modelos en animales y estudios clínicos demuestran que las convulsiones prolongadas son más difíciles de tratar.14,15 En un estudio, pacientes medicados durante la primer hora del comienzo de la actividad convulsiva tenían una probabilidad de finalizarla de un 80% contra una probabilidad de finalizarla de un 40-50 % en  pacientes donde la terapia fue iniciada después de dos o más horas.13

Estabilización Inicial
El médico de emergencia debe asegurar la oxigenación y el acceso intravenoso, obtener estudios diagnósticos, e iniciar intervenciones farmacológicas. 

La oxigenación puede ser monitoreada con el oxímetro de pulso.  Si en cualquier momento, la respiración parece estar comprometida, la intubación con secuencia rápida de drogas (ISRD) es recomendada usando lidocaína como el agente farmacológico durante el pretratamiento, seguido por succinilcolina, como agente paralizante. Se debe considerar la adición de un protector bucal para prevenir la oclusión del tubo endo traqueal (TET) si las convulsiones reaparecen una vez finalizada la parálisis neuromuscular. 

El uso de bloqueantes neuromusculares de duración intermedia o larga están contraindicados a menos que este disponible un  EEG “bedside” (monitorear la evolución del paciente). Parálisis Muscular prolongada (bloqueo Neuromuscular ) puede retardar el diagnóstico de actividad eléctrica persistente. Mientras el vecuronio puede mantener al paciente sin actividad muscular, la actividad eléctrica persistente puede causar daño cerebral.16 Se postula que se debe secundariamente a la liberación de aminoácidos excitatatorios y al influjo de calcio. 

El acceso intravenoso es mejor asegurarlo con una solución que no contenga dextrosa ya que esta precipitará la fenitoína al ser administrado simultáneamente (fosfenitoína puede ser administrado con soluciones de dextrosa sin peligro). Realice el control de la glucemia inmediatamente y administre un bolo de dextrosa si el nivel es menor a  80 mg/dL. Si la determinación de glucosa rápida no es disponible (tira reactiva), administre 50 ml de dextrosa 50% IV en adultos, o 2 ml/kg de dextrosa 25% en niños. Tiamina, 100 mg, esta recomendada con el bolo de dextrosa en pacientes que parecen desnutridos o que aparentan abusar del alcohol. Cuando sospeche la presencia de infección, considere el uso temprano de antibióticos empíricos, esto evitará retrasar la estabilización del paciente (Tomografía Computarizada y en la realización de una punción lumbar). Igualmente, la administración de carbón de activado, 1 gm/kg, y piridoxina son consideraciones en casos donde se sospecha un cuadro de intoxicación, ver el artículo “Convulsiones Relacionadas a Drogas”.

Convulsiones durante el tercer trimestre del embarazo, hay que pensar en eclampsia. Se debe iniciar terapia IV  con sulfato de magnesio. Un estudio que compara el uso del sulfato de  magnesio con diazepam y fenitoína para las convulsiones eclámpticas mostró una clara ventaja del tratamiento con magnesio, ver el artículo en “Convulsiones en el Embarazo”.17

Pruebas Diagnósticas

Estudios de laboratorio: Una vez asegurado el acceso intravenoso, se debe solicitar estudios en sangre para dosar electrólitos, calcio, magnesio, glucosa, urea, creatinina, y función hepática. La hipomagnesemia debería ser sospechada en el paciente hipokalémico. Si el paciente toma una medicación antiepiléptica en estudio (MAE), estos niveles deberían ser enviados y dosados. Dosaje de niveles en sangre de etanol, aspirina, acetaminofeno y antidepresivos triciclicos debería ser considerado en pacientes de alto riesgo, también una muestra de orina para las drogas de abuso (aunque estos niveles con la mayor probabilidad no influyan en el manejo agudo del paciente con SE).

Punción lumbar (PL): Se debe considerar seriamente la realización de PL en pacientes sin  historia de convulsiones previa y cuando se considera causas infecciosas o  la presencia de hemorragia subaracnoidea. La prioridad principal es iniciar la terapia farmacológica adecuada para controlar las convulsiones.  Recuerde que la realización de PL o estudios neurológicos nunca debe retardar la administración de ATB cuando considera que la causa es infecciosa.

El status epiléptico puede inducir fiebre como la presencia de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) dificultando el diagnóstico18 Lo mas prudente es empezar con el tratamiento antiinfeccioso lo mas rápido posible sin esperar los resultados del cultivo de LCR u otras pruebas diagnósticas. 

Neuroimagenes: Una tomografía computarizada (TC) sin contraste debería ser considerada en todos los pacientes sin una historia previa de convulsiones una vez que se halla logrado la estabilización inicial. Como se presentará en las siguientes secciones, hay situaciones donde los bloqueantes neuromusculares (BNM) de duración de acción intermedia o larga pueden ser usados para controlar la actividad muscular y facilitar la exploración con TC. Esto sólo debería ser realizado después del uso agresivo de fármacos antiepilépticos, el BNM debería tener una  duración de acción  lo mas corta posible, por ejemplo, rocuronio 1 mg/ kg.

El uso del Electroencefalograma (EEG): El EEG realmente tiene un papel limitado en el diagnóstico agudo del estado epiléptico convulsivo y realmente no está disponible en las primeras horas después de la presentación clínica. Aunque hasta el 80 % de centros médicos reportaron tener EEG emergentes continuamente disponibles, el resultado de la revisión mostró una baja tasa de respuesta y aquellos que lo tienen su tiempo promedio de repuesta fue de 3-4 horas hasta 24 horas.19 Además de ayudar en el diagnóstico, el EEG puede ayudar para monitorear la farmacoterapia y la posible repetición de convulsiones. Un estudio relató que el 48 % de pacientes continuo presentando convulsiones electrográficas medidas por EEG durante el período de 24 horas después de  iniciada la farmacoterapia para el SE.20 Estos pacientes no tenían ningún signo clínico de actividad muscular, lo que sugiere un estado epiléptico persistente, solamente demostraron actividad en el EEG.

Andy Jagoda, M.D., FACEP, Profesor y Vice Chair, Departamento de Medicina de Emergencia, Mount Sinai Escuela de Medicina, Nueva York, NEW YORK
Diego Caivano, M.D., Departamento de Medicina de Emergencia, Monta Escuela de Sinaí de Medicina, Nueva York, NEW YORK

Dirección para correspondencias
Diego Caivano, M.D., One Gustave L. Levy Place, Box 1620 
New York, NY 10029

Tabla 1: Conceptos Claves

·  La definición formal de status epiléptico usando un marco de tiempo de 30 minutos no es una definición operacional; el tratamiento de una convulsión epiléptica no debería ser retrasado más de 5-10 minutos.

·  El manejo de convulsiones debería incluir: una muestra inicial de sangre para medir la glucosa rápidamente, oxigenación adecuada, y sospecho de intoxicación o de infección. 

·  La terapia de primera línea para el status epiléptico incluye lorazepam IV (0,1 mg/kg) o diazepam (0.2mg/kg). Si diazepam es usado, debería ser inmediatamente seguido por una dosis de carga de fenitoína o de fosfenitoína.

·  El status epiléptico refractario es diagnosticado después del fracaso de la terapia de primera línea y el subsiguiente tratamiento debería ser guiado por protocolo: la decisión de cual medicación secundaria se debe usar depende en la disponibilidad, capacidad de cada sala de emergencia, y del estado hemodinámico de cada paciente.

·  Los tratamientos recomendados para el status epiléptico refractario incluyen: perfusión de Midazolam (bolo de 0,2 mg/kg seguido por una infusión de 0,05-2,0 mg/kg/hr); de pentobarbital (bolo de 3-15 mg/kg empujado despacio (con monitoreo hemodinámico) seguido por una infusión de 0,5-10,0 mg/kg/hr; propofol (bolo de 3-5 mg/kg, seguido por una infusión de 1-15 mg/kg/hr)

·  En pacientes que estuvieron en SE, se debería considerar un EEG para demostrar que toda actividad epiléptica se haya terminado.

Tabla 2. Causas de Status Epiléptico
Infeccioso
Meningitis
Encefalitis
Absceso cerebral
Vascular
Infarto cerebral
Hemorragia subaracnoidea
Hematoma de Subdural y Epidural
Vasculitis
Metabólico
Hiponutremia
Hipoglucemia
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Tóxico
Cocaína, grieta
Triciclicos
Anticolinergicos
Isoniazid
Alcohol
Tumores
Eclampsia

Epilepsia en el embarazo

Epilepsia en el embarazo

Resumen de la evidencia actual respecto de las mujeres con epilepsia que están embarazadas o en plan de embarazarse.Autor: Michael Owen Kinney, James Morrow Fuente: BMJ 2016;353:i2880 doi: 10.1136/bmj.i2880 (Published 2 June 2016) Epilepsy in pregnancy

Introducción
Cada 1.000 embarazos nacen entre 2 y 5 bebés de madres epilépticas. En las mujeres epilépticas, el embarazo puede despertar gran preocupación por el bienestar de la madre y el feto. La mayoría de las mujeres con epilepsia no tendrá mayor frecuencia de crisis convulsivas y el 96% dará a luz a niños sanos. Sin embargo, algunas mujeres (entre 14 y 32/100) sí experimentarán un aumento de la frecuencia de las convulsiones, lo que puede ser perjudicial para la madre o el feto. No hay ensayos controlados aleatorizados (ECA) de fármacos antiepilépticos en mujeres con epilepsia. La evidencia proviene de un estudio de observación y los datos de los registros, e indica que algunos fármacos antiepilépticos se asocian a un riesgo más elevado de anormalidades del desarrollo neurológico y congénitas. Algunos fármacos antiepilépticos que se consideran seguros para el feto pueden estar asociados con un aumento del riesgo de convulsiones y mortalidad en la madre.

Lo que es necesario saber • El 96% de los bebés nacidos de madres con epilepsia no tendrá malformaciones importantes • Asesorar antes de la concepción a las mujeres con epilepsia, en el seguimiento de rutina y en cada visita médica cuando sea apropiado • Derivar a las mujeres con epilepsia que desean quedar embarazadas a los servicios especializados para evaluar su plan de diagnóstico y tratamiento • Informar a las mujeres con epilepsia que se embarazan inesperadamente que deben continuar con su medicación habitual y referirlas urgente al especialista • Informar a las mujeres embarazadas con epilepsia que toman medicamentos antiepilépticos que deben toman 5 mg de ácido fólico/día durante todo el embarazo

 

Factores relacionados con el embarazo que contribuyen al empeoramiento del control de las convulsiones • Falta de sueño durante la última etapa del embarazo, el parto y el pos parto • Estrés y la ansiedad • Cambios hormonales • Cambios farmacocinéticos con disminución de los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos, sobre todo lamotrigina • Falta de adherencia al tratamiento farmacológico debido al temor de que el desarrollo fetal se vea afectado • Cambio a un fármaco menos eficaz debido a la percepción de que el riesgo de teratogénesis es menor

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¿Cómo afecta el embarazo a la epilepsia?

Los factores relacionados con el embarazo pueden influir en el control de las convulsiones. Las mujeres que están libres de crisis los 9 meses previos a la concepción tienen mayor probabilidad de no tener crisis durante el embarazo. Un estudio prospectivo multicéntrico grande (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) (EURAP) mostró que el buen control de las crisis en el primer trimestre parece asociarse con un buen control más tarde en el embarazo. Se demostró que el riesgo de convulsiones durante el parto fue de 14 a 26/1.000 embarazos, mientras que el riesgo de un estado epiléptico fue bajo, <1/100 embarazos.
¿Cuál es la experiencia de la mujer?
La información que brindan las mujeres que planean un embarazo resulta inadecuada y no facilita la toma de decisiones. Los datos de una encuesta realizada a 12.000 mujeres epilépticas muestran que un tercio (n = 549) no tenía planeando tener más hijos debido a los factores relacionados con su epilepsia. Un tercio de las pacientes con hijos (n = 419) expresó que no había recibido ninguna información sobre el embarazo y la medicación antiepiléptica.
Las circunstancias sociales y las estructuras de apoyo disponibles influyen en la experiencia de las mujeres embarazadas con epilepsia. Las mujeres de las zonas más desfavorecidas socialmente son menos propensas a tomar ácido fólico antes de la concepción, tuvieron más crisis convulsivas y usaron regímenes medicamentosos menos favorables desde el punto de vista teratogénico. Esto debe ser considerado a la hora de brindar asesoramiento reproductivo, ya que el asesoramiento y el apoyo específico deben adaptarse a las ideas del propio paciente, sus preocupaciones y expectativas.
¿Cuáles son los riesgos asociados a las convulsiones durante el embarazo?
No hay evidencia de que las convulsiones focales (con o sin alteración de la conciencia, anteriormente denominadas convulsiones parciales o complejas), las convulsiones mioclónicas o las crisis de ausencia afecten al feto negativamente. Los informes de casos indican que las convulsiones focales pueden causar bradicardia fetal durante el embarazo y fuera de él, y cualquier convulsión con pérdida de la conciencia tiene el potencial de causar un traumatismo. Las convulsiones tónicoclónicas generalizadas pueden ocasionar lesiones por ahogamiento, accidentes de tránsito y caídas. Específicamente en el embarazo, el trauma abdominal puede provocar la ruptura de las membranas fetales con infección posterior y parto prematuro, aunque el riesgo absoluto es bajo. Las convulsiones tónicoclónicas generalizadas también pueden causar hipoxia fetal y acidosis. En el análisis de regresión múltiple de 38/249 niños de un estudio retrospectivo clínico, las convulsiones maternas tónicoclónicas múltiples (≥5) se vincularon con un coeficiente intelectual verbal inferior.
La tasa de mortalidad de las mujeres con epilepsia durante el embarazo o el puerperio se estima en 1:1.000, en comparación con 1:10.000 de las mujeres sin epilepsia. La investigación confidencial halló que entre los años 2009 y 2012, en el Reino Unido se produjeron 14 muertes maternas: 12 mujeres murieron por muerte súbita inesperada durante la epilepsia y 2 por ahogamiento. De esas mujeres, solo 2 habían recibido asesoramiento preconcepción, 7 habían sido derivadas al especialista pero solo 3 habían logrado controlar la epilepsia antes del embarazo.

Muerte súbita inesperada en la epilepsia (MSIE) ¿Qué es? • Se refiere a la muerte súbita e inesperada de un paciente con epilepsia, que no está relacionada con el trauma, el ahogamiento o el estado epiléptico • Puede ocurrir asociada a una convulsión, y el examen postmortem no revela una causa estructural o toxicológica • Las mujeres deben estar informadas de esta situación ¿Se puede reducir el riesgo? El riesgo de MSIE puede reducirse mediante: La formación en primeros auxilios de la familia; evitar dormir solo o en decúbito prono; Adherir al tratamiento farmacológico y al ajuste por el descenso de los niveles del fármaco ¿Está relacionada con la elección del fármaco? • Se han planteado dudas acerca de la elección de los fármacos (en particular la lamotrigina) como un factor de riesgo de MSIE. En un estudio de casos y controles, de 26 casos (15 mujeres) de MSIE, la incidencia global estimada de MSIE fue de 1,0/1.000 pacientes años • La incidencia de MSIE en las mujeres que toman lamotrigina se estimó en 2,5/1.000 años-paciente, mayor que en las mujeres que no toman lamotrigina (0,5/1.000 pacientes) • La asociación entre lamotrigina y muerte materna puede reflejar su uso común o el hecho de que los niveles del fármaco caen durante el embarazo, dando lugar a la aparición de convulsiones

Asesoramiento preconcepción en mujeres con epilepsia
La mejor práctica es discutir los planes de embarazo en ocasión del seguimiento de rutina y oportunamente en las consultas. El asesoramiento preconcepción para las mujeres con epilepsia incluye los consejos generales aplicables a todas las mujeres sobre los riesgos del consumo de cigarrillo y alcohol, y los beneficios de la dieta, el sueño regular y el ejercicio. Todas las personas con epilepsia deben ser advertidas de evitar bañarse o nadar solos y evitar trepar a lugares altos. Las mujeres pueden ser estimuladas a corregir los diversos factores modificables que puedan reducir el riesgo de convulsiones durante el embarazo.
¿Quién puede prestar la mejor atención?
La guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sobre la epilepsia reconoce que la mejor práctica es la colaboración entre la clínica de la epilepsia y la obstetricia, pero no la recomienda como práctica de rutina para ser implementada ampliamente. Las mujeres embarazadas con epilepsia necesitan recibir una vigilancia regular por parte de especialistas en obstetricia, ginecología, neurología y enfermería especializada en epilepsia. Si no hay equipos clínicos disponibles, es conveniente la derivación a un especialista en epilepsia o a un neurólogo, así como a un obstetra con un interés en los trastornos médicos. Lo ideal es la derivación precoz, por lo menos un año antes de planificar la concepción, lo que permite la revisión del diagnóstico (hasta un tercio de las personas con diagnóstico de epilepsia tiene un diagnóstico alternativo, como la epilepsia de causa cardíaca o psicógena), la discusión sobre los riesgos y los daños del tratamiento, la optimización del régimen de fármacos antiepiléptico y, la estimulación para notificar al registro del Reino Unido e Irlanda, para vigilar en forma continua los principales riesgos de malformación congénita mayor.
¿Cuáles son los riesgos fetales de los fármacos antiepilépticos?
Las malformaciones congénitas mayores son anormalidades anatómicas que interfieren con la función o requieren cirugía, o ambas. En la población general se producen 1-3 malformaciones congénitas cada 100 nacimientos. Las mujeres con epilepsia que no toman fármacos antiepilépticos probablemente no tienen aumentado del riesgo de malformación en su descendencia en comparación con los controles sin epilepsia, como lo muestra un metaanálisis que halló un riesgo relativo de 0,99. Sin embargo, las mujeres con epilepsia que toman medicamentos antiepilépticos tienen mayor riesgo de malformaciones en comparación con los controles (riesgo relativo 3,26 I).
La evaluación de los riesgos individuales de cada fármaco antiepiléptico ha sido un proceso lento (el valproato fue autorizada en el Reino Unido en 1973). No existen ECA de fármacos antiepilépticos en el embarazo. Los datos se basan solo en estudios de observación. La mayoría de los datos proviene de los diferentes registros que abarcan a una minoría de mujeres con epilepsia que quedan embarazadas. En el Reino Unido, el UKIEPR capta alrededor del 30% del total de embarazos. Los registros tienen diferentes metodologías y marcos de tiempo para hacer las evaluaciones de las malformaciones congénitas, lo que hace que los metaanálisis sean problemáticos y controvertidos.
En general, la frecuencia de las malformaciones congénitas mayores en todas las mujeres tratadas con monoterapia oscila entre el 0,7 y el 10,0/100 exposiciones. Entre las monoterapias más comúnmente prescritas, el valproato es el que tiene el mayor riesgo de teratogénesis. El riesgo del topiramato es controvertido y se lo considera moderado a elevado. Los fármacos antiepilépticos considerados menos teratogénicos son la lamotrigina y el levetiracetam.
En términos de riesgo teratogénico, se considera que la carbamazepina es equivalente a la lamotrigina y el levetiracetam, pero se usa con menos frecuencia debido a la mala tolerancia y a su efecto inductor enzimático. El tratamiento con más de un medicamento (politerapia) lleva a un aumento importante del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia. Es probable que integrando la  politerapia, el valproato sea el principal contribuyente del riesgo de teratogénesis, el cual parece ser dosis dependiente.
En los últimos años se han estudiado cada vez más los efectos de la exposición intraútero a los fármacos antiepilépticos sobre el desarrollo neurológico, pero al igual que en los estudios de evaluación de las malformaciones, estos ensayos son de observación y no existen ECA.
Riesgo de recurrencia de las malformaciones congénitas
Una mujer con epilepsia que ya tiene un hijo con una malformación congénita mayor tiene un riesgo aumentado de malformaciones mayores en los embarazos subsiguientes. Sin embargo, como sucede en la población general, el riesgo es menor si la mujer ha tenido embarazos sin malformaciones congénitas mayores. El riesgo de recurrencia de las malformaciones congénitas principales en los embarazos posteriores se incrementa con la exposición prenatal al valproato o al topiramato, ya sea en monoterapia o como parte de la politerapia. Si la dosis del valproato o topiramato se modifica o se incrementa en los embarazos posteriores, también se produce un aumento del riesgo de recurrencia, lo que no sucede con otros fármacos como la lamotrigina.
Recomendaciones actuales para los fármacos antiepilépticos en el embarazo
Evitar el valproato en las mujeres en edad reproductiva, cuando sea posible, sobre todo como tratamiento de primera línea. Sin embargo, este medicamento sigue siendo de elección para la epilepsia generalizada debido a su amplio espectro de actividad y eficacia, y podría ser apropiado para algunas mujeres que no han respondido a los fármacos antiepilépticos alternativos, después de haber discutido con la paciente los riesgos y beneficios de la terapia y los riesgos potenciales en el caso de embarazo.
Las dosis bajas (<700 mg/día) de valproato en monoterapia son preferidas a las dosis elevadas o a incluir el valproato en la politerapia, pero ninguna dosis ha sido definida como verdaderamente segura. Se ha establecido que cuando es necesario indicar el tratamiento farmacológico se debe utilizar la dosis mínima eficaz de un solo agente (monoterapia). Si después de aumentar la dosis de un agente hasta alcanzar la dosis óptima el paciente presenta convulsiones en curso y se requiere la politerapia, entonces se deberá agregar un segundo agente cuidadosamente elegido, en baja dosis, para lograr el riesgo más bajo posible de malformaciones y retraso en el desarrollo neurológico (basado principalmente en datos de los resultados de la monoterapia).
Como agentes de primera línea se recomiendan la lamotrigina y el leviteracetam. Esto se debe a su tasa favorable de malformaciones congénitas mayores y de retardo del desarrollo neurológico y a su perfil de efectos adversos favorable, aunque los datos preliminares al respecto siguen siendo insuficientes para estar seguros de los riesgos cognitivos a largo plazo. Los niveles de estos medicamentos pueden disminuir con el transcurso del embarazo, pudiendo ser necesario el ajuste de dosis para prevenir las convulsiones. Se debe informar a las mujeres que tanto la lamotrigina como el levetiracetam pueden ser menos eficaces para el control de su epilepsia, y sobre los riesgos de muerte súbita inesperada durante la epilepsia.
¿Qué se recomienda a una mujer que está tomando valproato?
En 2015, la European Medicines Agency, y la International League Against Epilepsy/European Academy of Neurology emitieron advertencias sobre la utilización del valproato por las mujeres en edad reproductiva. Lo ideal es que estas mujeres inicien el tratamiento en el momento del diagnóstico con fármacos antiepilépticos de bajo potencial teratogénico para evitar que la abstinencia de drogas provoque un panorama difícil o la necesidad de sustituir el fármaco en los casos de embarazo. Con frecuencia hay más de un enfoque correcto y a menudo faltan pruebas de ensayos validados sobre cuál es la mejor opción, por lo que son vitales el contexto y el criterio clínicos.
¿Es recomendable titular los niveles de fármacos en el embarazo?
La depuración renal y la eliminación hepática están aumentadas en el embarazo, lo que provoca un descenso del nivel sérico de ciertos medicamentos antiepilépticos a medida que avanza el embarazo, resultando en un riesgo mayor de convulsiones. Un estudio retrospectivo halló que una disminución >35% de los niveles del fármaco en relación a su nivel previo a la concepción se asoció con la aparición de convulsiones.
Las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina disminuyen durante el embarazo, con mayor riesgo de recaída de las convulsiones. Los niveles de carbamazepina se mantienen estables y no existen pruebas suficientes para abrir juicio sobre los niveles de valproato. El consenso apoya la recomendación de controlar las concentraciones de los fármacos lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina en la madre.
Es difícil jpredecir cuál será  el efecto en cada paciente de la disminución de los niveles de fármaco sobre la frecuencia de las crisis. Lo ideal es medir los niveles farmacológicos antes del embarazo para establecer cuál es el nivel sérico óptimo del medicamento para mantener el control de las convulsiones. Como mínimo, los especialistas deben verificar los niveles séricos de los fármacos una vez por trimestre, con necesidad de algunos chequeos mensuales, pero la frecuencia óptima de estos chequeos no ha sido establecida.
Para mantener a la mujer sin convulsiones durante todo el embarazo puede ser necesario aumentar las dosis del medicamento, dada la tendencia de los fármacos antiepilépticos a disminuir su concentración durante la gestación, en particular la lamotrigina. Se aconseja que esta medida sea llevada a cabo por un especialista con orientación en epilepsia. La consulta con el especialista también debe ser requerida con antelación para contemplar la seguridad farmacológica después del parto, disminuir escalonadamente los fármacos antiepilépticos y por lo tanto su toxicidad.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti