Betabloqueadores en Urgencias Toxicológicas

María Luisa Cárdenas M.
Médica Magíster en Farmacología
Profesora Asociada Universidad Nacional de Colombia

Generalidades de los Betabloqueadores:

Son fármacos antagonistas de los receptores beta adrenérgicos, que se utilizan ampliamente para el manejo de la hipertensión arterial, angina de pecho, para arritmias como el caso del Propranolol, para la profilaxis de la migraña o tópicamente para el manejo del glaucoma como el caso del Timolol.

De acuerdo a su afinidad sobre los receptores beta adrenérgicos se pueden clasificar en:

• Betabloqueadores cardioselectivos ß1.
• Betabloqueadores No cardioselectivos ß1, ß2.

En general, los betabloqueadores tienen una biotransformación hepática y de los no cardioselectivos se debe resaltar la cinética del propranolol pues sufre metabolismo de primer paso, lo cual incide en su baja biodisponibilidad. Uno de los aspectos más importantes de los betabloqueadores radica en su liposolubilidad, pues de ella depende el que se presenten reacciones adversas específicamente sobre el Sistema Nervioso Central. La concentración máxima se alcanza entre 1 – 4 horas pero puede mantenerse una concentración estable si se utilizan las formas farmacéuticas de liberación sostenida o retardada; la eliminación en su mayoría se hace después de ser metabolizados en hígado y sólo un porcentaje pequeño se elimina por vía renal sin cambios.

Mecanismo de Acción de los Betabloqueadores:

Los antagonistas beta adrenérgicos se caracterizan por tener afinidad por los receptores beta pero carecen de actividad intrínseca, es decir, no son capaces de generar una señalización transmembrana que facilite la producción de una respuesta celular. Sin embargo, algunos de ellos como el pindolol y el metoprolol tienen la propiedad de ser agonistas parciales, es decir, de poseer una leve actividad intrínseca denominada Actividad Simpaticomimética Intrínseca (ASI), que le permite ser utilizados en situaciones especiales donde los efectos adversos son intolerables para el paciente o agravan una condición patológica concomitante.

Tabla No. 34. Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los betabloqueadores

Dosis Tóxica:

La respuesta que manifiestan los pacientes a la sobredosis es variable de acuerdo a la patología de base, las características farmacocinéticas y al agente bloqueador que se haya ingerido, pudiéndose presentar reacciones fatales.

Aunque no se tienen definidos unos límites claros, se podría decir que el ingerir 2 – 3 veces la dosis terapéutica, se puede considerar como un alto riesgo de toxicidad. El betabloqueador que se considera de menor riesgo es el pindolol por tener una mayor actividad simpaticomimética intrínseca.

Manifestaciones Clínicas:

1. ALTERACIONES CARDIOVASCULARES: por su propio mecanismo de acción, la bradicardia y la hipotensión son las primeras manifestaciones y las más comunes. El bloqueo aurículo ventricular y el shock cardiogénico se presentan con sobredosis muy altas, en especial, con betabloqueadores como el propranolol. En el electrocardiograma se puede evidenciar un incremento del intervalo PR y la ausencia del complejo QRS que ocurre con altas sobredosis.

2. ALTERACIONES SOBRE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: los betabloqueadores con mayor liposolubilidad y con propiedad estabilizadora de membrana como el propranolol son los que podrían ocasionar manifestaciones como las convulsiones, coma y paro respiratorio.

3. ALTERACIONES SOBRE SISTEMA RESPIRATORIO: el broncoespasmo puede presentarse cuando se han utilizado betabloqueadores no cardioselectivos en pacientes con antecedentes de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o asma bronquial, en los cuales se incrementa el tono del músculo liso bronquial al realizar el bloqueo de los receptores beta 2 bronquiales.

4. OTRAS ALTERACIONES: se puede presentar hipoglicemia, especialmente en pacientes que estén recibiendo terapia antidiabética, en los que se dificulta evidenciar una respuesta hipoglicémica por tener el bloqueo betaadrenérgico.

Laboratorio:

Se deben realizar análisis paraclínicos como electrolitos, glucemia, BUN, creatinina, gases arteriales y electrocardiograma.

Tratamiento:

Se recomienda seguir el manejo propuesto en el capítulo Manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias.

Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicación son:

1. MEDIDAS DE SOPORTE Y EMERGENCIA

a. Mantener vía aérea permeable
b. Manejo sintomático para las convulsiones, hipotensión o hipoglicemia
c. Manejo del broncoespasmo con broncodilatadores si este se presenta.

2. MEDIDAS PARA DISMINUIR ABSORCIÓN

a. Lavado gástrico si son altas las dosis ingeridas
b. Administrar carbón activado
c. La hemodiálisis o la hemoperfusión puede ser útil, especialmente, para aquellos betabloqueadores que no son altamente liposolubles como el sotalol.

3. FÁRMACOS ESPECÍFICOS

a. Glucagon 3 – 10 mg/kg IV en bolo, seguidos por una infusión de 1 – 5 mg/h en infusión continua. Niños: 0.15 mg/kg en bolo seguido de 0.05 – 0.1 mg/kg/h. (Diluir 4 mg en 50 ml de DAD 5% para infusión continua).
b. Epinefrina infusión de 1 – 4 mcg/min de acuerdo con la respuesta.
c. Bicarbonato de sodio para intoxicaciones por propranolol en dosis de 1- 2 mEq/kg
d. Isoproterenol en infusión: En caso de la Torsan de Pointes por ingestión de sotalol en dosisde 0.5 – 1 mcg/min IV. Niños: 0.1 mcg/kg/ min. Las preparaciones se pueden degradar o tornarse oscuras por exposición a luz, aire o calor.

GUÍA DE MANEJO DE URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Lecturas recomendadas:

1. Love, J.N. et al. ”Electrocardiographic changes associated with beta-blocker toxicity”. Ann Emerg Med 2002; 40: 603 – 610
2. Oses, I. et al. ”Intoxicaciones mediamentosas psicofármacos y antiarrítmicos”. Anales Sis San Navarra 2003; 26 (Supl I): 49 – 63
3. Goodman, G. y Gilman, G. Bases Farmacológicas de la Terapeútica. 10ª Edición. McGraw- Hill, 2005
4. Opie, G. Fármacos en cardiología. México: McGraw-Hill. 2002.
5. Olson, K. R. Poisoning & Drug Overdose. USA: 5a Edition, McGraw-Hill, 2007.

Rev Esp Cardiol. 2000;53:471-2 - Vol. 53 Núm.3

Intoxicación grave por digoxina. Utilización exitosa del tratamiento clásico

David López-Gómez ^a, Pilar Valdovinos ^a, Josep Comin-Colet ^a, Francisco Esteve ^b, Xavier Sabaté ^a, Enric Esplugas <sup>a

a</sup> Unidad Coronaria. Servicios de Cardiología. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
^b Unidad Coronaria. Servicios de Medicina Intensiva. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

INTRODUCCIÓN
En los últimos años, los anticuerpos Fab antidigoxina se han convertido en el fármaco de elección en la intoxicación digitálica grave en muchos países. Numerosos estudios ^1-3 han demostrado una elevada eficacia con escasos efectos secundarios en el uso de esta terapéutica. No obstante, en nuestro medio no siempre es posible su uso ya que su elevado coste hace que únicamente esté disponible en un número limitado de centros. Por ello, el tratamiento clásico con estimulación cardíaca transitoria y tratamiento antiarrítmico con lidocaína o fenitoína sigue teniendo un papel importante.
Caso clínico
Mujer de 73 años con antecedentes de hipertensión arterial no tratada y fibrilación auricular crónica de 10 años de evolución, en tratamiento con 0,25 mg/día de digoxina, 5 días a la semana. Presentaba además un síndrome ansioso-depresivo de larga evolución controlado en otro centro. Había realizado varios intentos de autolisis en los años previos. No tenía otros antecedentes de interés.
Tras 3 semanas de empeoramiento del estado de ánimo, la paciente tomó con intenciones autolíticas unos 50 comprimidos de digoxina (12,5 mg de principio activo). Fue traída a urgencias de nuestro centro por sus familiares al menos 3 h después de la ingestión.
A su llegada, la paciente presentaba presión arterial de 160/80 mmHg, su nivel de conciencia era normal y presentaba buen estado general. En la exploración se apreciaban tonos cardíacos arrítmicos sin soplos ni signos de insuficiencia cardíaca. El resto de aparatos no presentaba ningún dato remarcable. El electrocardiograma demostraba en ese instante una fibrilación auricular con frecuencia ventricular media de 60x', sin pausas y con extrasistolia ventricular aislada. El complejo QRS era de características normales y existía alteración de la repolarización compatible con «cubeta digitálica». Se realizaron radiografías de tórax y analíticas estrictamente normales. El potasio era de 4,4 mmol/l. Se iniciaron medidas encaminadas a disminuir la absorción del fármaco mediante lavado gástrico y administración de carbón activado. Se determinó digoxinemia por técnica de fluoroenzimoinmunoanálisis que indicó valores de 33 mg/l (rango terapéutico, 0,5-2 mg/l). Se decidió monitorización e ingreso de la enferma en unidad coronaria.
Las horas que siguieron estuvieron marcadas por la disminución progresiva de la frecuencia ventricular media. A las 6 h de la ingestión, la paciente presentaba fibrilación auricular a 40x' con pausas de hasta 3 s. Se decidió colocación de electrocatéter transitorio programándose a frecuencia de estimulación de 70x'. A las 9,5 horas de la ingestión, la paciente inició salvas de taquicardia ventricular no sostenida que degeneraron posteriormente en fibrilación ventricular que requirió desfibrilación inmediata a 350 J. Instantes después de la arritmia, presentó crisis tonicoclónica que se controló con clonazepam intravenoso. No pudo evitarse que la paciente broncoaspirara carbón activado en cantidades indeterminadas. Se decidió intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Se impregnó a la enferma con fenitoína intravenosa (1 g de fenitoína disuelto en suero fisiológico a pasar en una hora). Se solicitaron Fab antidigoxina a los hospitales cercanos al nuestro que disponían de ellos. Unas 12 h después de la ingestión, disponíamos del antídoto en cantidad suficiente para ser empleado.
En ese instante la paciente estaba sedada, conectada a ventilador y hemodinámicamente estable. Presentaba ritmo de marcapasos a 70x' sin evidencia de extrasistolia ventricular o cualquier otra arritmia. Al desconectar momentáneamente el generador del marcapasos, se objetivó ausencia de ritmo propio. La analítica continuaba siendo normal, con potasio de 5,3 mmol/l. Ante la estabilidad del cuadro, se decidió no administrar el antídoto y continuar con el tratamiento instaurado hasta que aparecieran arritmias ventriculares o hipercaliemia franca.
La evolución posterior fue satisfactoria. La digoxinemia era de 14,3 mg/l a las 24 h de la ingestión, de 3,9 mg/l a las 48 h, de 2,51 mg/l a las 72 h y finalmente, al cuarto día de la ingestión, alcanzaba niveles no tóxicos. No aparecieron arritmias ventriculares. Desde las 60 h postingestión, la paciente presentaba ritmo propio en forma de fibrilación auricular a 35-40x', no obstante se dejó en ritmo de marcapasos hasta alcanzar una frecuencia ventricular propia de 60x' al quinto día de la ingestión. La caliemia se mantuvo en todo momento en rangos normales sin necesidad de aportes. Se devolvieron los Fab a los centros de donde procedían. La paciente se mantuvo conectada a ventilación mecánica durante 9 días a causa de distrés respiratorio grave secundario a broncoaspiración de carbón activado, requiriendo inicialmente concentraciones altas de oxígeno. El cuadro se resolvió finalmente y la paciente pudo ser extubada sin problemas, siendo trasladada a la unidad de psiquiatría a los 12 días del ingreso.DISCUSIÓN
Desde su introducción en la década de los 80 ¹, los anticuerpos Fab antidigoxina se han convertido en el tratamiento de elección de la intoxicación digitálica grave en muchos países. La efectividad y práctica ausencia de efectos secundarios en el uso de este fármaco parecen bien demostrada ^2,3. No obstante, en el ámbito de España, en la práctica médica diaria es infrecuente disponer de él en cantidad suficiente para realizar un tratamiento completo ⁴.
La dosis de antídoto a administrar se calcularía sabiendo que 80 mg de anticuerpos Fab fijarían 1 mg de digoxina. En nuestro caso, la dosis óptima habría sido de 1 g. El coste aproximado del tratamiento se aproximaría a 6.000 dólares (alrededor de 900.000 pesetas).
Existen estudios ⁵ que demuestran que el coste del tratamiento con anticuerpos Fab no sería significativamente mayor que el del tratamiento clásico, ya que éste último aumentaría el número de días de ingreso en unidad de cuidados intensivos. En nuestro caso concreto creemos que la existencia concomitante de un cuadro de distrés respiratorio hacía que el tiempo de estancia no dependiera tanto de la intoxicación en sí misma como del problema pulmonar.
Nuestra paciente es un claro ejemplo de que la intoxicación digitálica grave (33 mg/l es una de las mayores digoxinemias reportadas en la bibliografía internacional) puede ser tratada de forma exitosa con tratamiento convencional: marcapasos temporal, fenitoína intravenosa y monitorización estricta de constantes vitales y concentraciones de potasio plasmático.
En nuestra opinión, dado que la eficacia de los anticuerpos Fab antidigoxina está fuera de toda duda, es importante disponer de ellos con la mayor brevedad posible en caso de intoxicación digitálica grave. No obstante, por su elevado precio y baja disponibilidad en España, su uso debe restringirse a los casos en que existan arritmias malignas, inestabilidad hemodinámica o hipercaliemia refractarias al tratamiento convencional. En el resto de casos, creemos que deben administrarse anticuerpos Fab cuando el resto de factores permita anticipar un acortamiento de los días de estancia en cuidados intensivos si se administra el fármaco. En los pacientes estables, sin arritmias malignas ni hipercaliemia, en los que se prevea larga estancia en unidad de cuidados intensivos independientemente de la digoxinemia en sangre, el tratamiento conservador debería ser tenido en cuenta.

Bibliografía

1. Smith TW, Butler VP Jr, Haber E, Fozzard H, Marcus FI, Bremner WF et al. Treatment of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments: experience in 26 cases. N Engl J Med 1982;307: 1357-1362.
Medline
2. Antman EM, Wenger TL, Butler VP, Haber E, Smith T. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments: final report of a multicenter study. Circulation 1990;81: 1744-1752.
Medline
3. Hickey AR, Wenger TL, Carpenter VP, Tilson HH, Hlatky MA, Furberg CD. Digoxin immune Fab therapy in the management of digitalis intoxication: safety and efficacy results of an observational surveillance study. J Am Coll Card 1991;17: 590-598.
4. Gómez JJ, García JC, Turegano S, García JT, Trujillo F, Molano F. Intoxicación severa por digoxina en una joven de 15 años tratada con Fab antidigoxina. Rev Esp Cardiol 1996;49: 311-313.
Medline
5. Mauskopf JA, Wenger TL. Cost-effectiveness analysis of the use of digoxin immune Fab (ovine) for treatment of digoxin toxicity. Am J Cardiol 1991;68: 1709-1714.
Medline

Envenenamiento por cianuro

Envenenamiento por cianuro

rev.colomb.psiquiatr. vol.31 no.4 Bogotá Oct./Dec. 2002

 

María Clara Pinzón Iregui, M.D.¹, Claudia M. Contreras H., M.D.², Miguel Uribe Restrepo, M.D.³

(1) Médica internista, Departamento de Urgencias, Jefe de la Sección de Toxicología, Fundación Santa Fé de Bogotá.
(2) Residente de medicina interna. Universidad El Bosque-Fundación Santa Fé de Bogotá.
(3) Médico psiquiatra y psicoanalista. Miembro institucional, Fundación Santa Fé de Bogotá. Profesor asociado, Pontificia Universidad Javeriana.

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Caso clínico

Una mujer de 35 años, bogotana, soltera, asistente administrativa, es remitida desde un CAMI (Centro de atención inmediata) por haber ingerido, con fines suicidas, aproximadamente 300 gramos de cianuro, disueltos en Coca-Cola cuatro horas antes del ingreso a urgencias. La familia la encontró en un estado estuporoso y desorientada. Inicialmente llega al CAMI donde le realizan un lavado gástrico con 150 cm3 de solución salina y posteriormente con 1.500 cm3 de SSN. Allí, la paciente presenta movimientos anormales, que se interpretan como convulsiones tónico-clónicas, por lo cual le administran midazolam. Tiene como antecedentes importantes tres intentos de suicidio con ingesta de medicamentos no especificados y un trastorno depresivo para el cual recibió irregularmente sertralina y psicoterapia.

Al ingreso al servicio de urgencias de la Fundación Santa Fe, muestra TA 96/50, FC 103, FR 24, deshidratación y y se encuentra polipnea. Se toman laboratorios que señalan química sanguínea, electrolitos, nitrogenados, cuadro hemático y lactato sérico normales; gases arteriales con acidosis metabólica (pH: 7,3, HCO: 12); gases venosos normales (saturación venosa en 74%); prueba de embarazo negativa; tóxicos (canabinoides, opiáceos, barbitúricos y antidepresivos tricíclicos) negativos, y se remite una muestra para cianuro. Se encontraron concentraciones de benzodiacepinas positivas altas, pero le habían colocado midazolam por aparente convulsión tónico-clónica generalizada.

Se inicia un tratamiento con medidas de descontaminación urgente, con lavado gástrico con 1 g/kg de carbón activado, infusión de bicarbonato de sodio a 1 meq/k y luego en goteo; 40 mg IM cada/8horas de hidroxicobalamina, Sulfato de Magnesio por vía oral a razón de 0,5 gr/K, y Dopamina en infusión a 7 mcg/K/ minuto. No se cuenta en Colombia con el equipo para atender envenenamientos por cianuro. Se interconsulta a Psiquiatría, para empezar de inmediato, por el alto riesgo suicida. Se decide traslado a la unidad de cuidados intensivos médicos.

La valoración por psiquiatría encuentra una historia de síntomas depresivos, casi constantes, desde los doce años de edad, con unos tres episodios claros de exacerbación, el último de tres meses de evolución, En el momento refería anhedonia, tristeza, insomnio, desesperanza, pérdida del interés en sus actividades usuales e ideación suicida estructurada. En el examen mental se encontraba alerta, somnolienta, con afecto depresivo bien respaldado, marcada desesperanza y persistía ideación suicida. Se hace un diagnóstico de depresión doble (distimia más episodio depresivo mayor) y se recomienda hospitalización.

La paciente mejora de la acidosis metabólica, se retira apoyo inotrópico y no es posible el traslado a UCIM, debido a las condiciones económicas de la paciente. A las 36 horas de su ingreso y dada la evolución médica favorable, fue enviada a una clínica psiquiátrica. El reporte (entregado quince días después) del laboratorio de toxicología del Instituto Nacional de Salud informa que la muestra enviada tenía contenido gástrico y una sustancia química positiva para cianuro y para potasio (cianuro de potasio).

Discusión

El cianuro HCN (ácido cianhídrico) es un químico muy reactivo, líquido, volátil, incoloro y con olor a almendras amargas. Sus sales más conocidas son las de sodio y las de potasio, las cuales son muy tóxicas. Se ha utilizado en la industria en metalurgia, joyería, así como raticida, fungicida, insecticida y fertilizante. También se encuentra en medicina como antihipertensivo (Nitropusiato de sodio), pero puede causar envenenamiento en dosis excesivas; en materiales plásticos, y en sillas de avión (una importante causa de muerte en accidentes aéreos o incendios).

El cianuro tiene gran afinidad por el hierro férrico (Fe+++). Mediante este mecanismo afecta la citocromo oxidasa (P450) y origina un bloqueo de oxigenación de los tejidos, lo que produce una anoxia-anóxica por intoxicación histotóxica. Se sintetiza mediante la enzima mitocondrial rodanasa, que participa en la transferencia de azufre desde el tiosulfato hasta el cianuro para producir tiocianato (un compuesto menos tóxico). La dosis letal está entre 150 y 200 mg como dosis total para un adulto.

El cianuro actúa en el sistema nervioso central acumulando calcio intracelular y liberando neurotransmisores excitatorios que inhiben enzimas que protegen al cerebro contra la lesión por oxidación. Los sitios más afectados son la sustancia gris, el hipocampo, el cuerpo estriado y el cuerpo calloso.

También estimula los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico hasta que se produce hiperpnea. Suelen notarse irregularidades cardiacas, pero la función del corazón dura más que la respiratoria. La muerte ocurre por paro respiratorio de origen central, la cual sucede en segundos o en minutos, de acuerdo con la dosis de cianuro ingerido.

Datos epidemiológicos

En Colombia, el envenenamiento por esta sustancia constituye la primera causa de suicidio en Bogotá, seguido por el envenenamiento por organofosforados. Entre 1997 y 2000 hubo 358 víctimas de suicidios por tóxicos, de los cuales 143 (39,4%) correspondían a cianuro (1).

Los efectos comienzan segundos después de la inhalación y en los primeros treinta minutos tras la ingestión. Entre las manifestaciones iniciales de la intoxicación se encuentran: sensación de quemazón en la boca y en la garganta, excitación, ansiedad, sensación de mareo, cefalea, náuseas, vómito, diaforesis, disnea, taquicardia e hipertensión. En el aliento puede detectarse un olor a almendras amargas (este signo no es definitivo, pues sólo lo detecta el 50% de la población).

Entre los efectos tardíos están coma, convulsiones, opistótonos, trismo, parálisis, depresión respiratoria, edema pulmonar, arritmias, bradicardia e hipotensión. En intoxicaciones considerables se produce acidosis láctica grave por metabolismo anaerobio.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la anamnesis y en el examen físico, aunque a veces no aportan mayores datos. La medición de concentraciones de cianuro en sangre total confirma el diagnóstico, pero puesto que no se realiza en todas las instituciones, el diagnóstico se hace por sospecha clínica, en pacientes con una seria afectación de su estado general y acidosis metabólica grave. Hay elevación de la saturación venosa de oxígeno en los gases sanguíneos por lo que no hay metabolismo aerobio y no hay consumo de oxígeno. Las concentraciones de lactato pueden utilizarse como marcador adicional.

Tratamiento

El tratamiento consiste en medidas generales de apoyo, maniobras de reanimación, descontaminación digestiva mediante disminución en la absorción y aumento en la eliminación, oxígeno en dosis elevadas y antídotos con nitrito de amilo, nitrito sódico y tiosulfato sódico.

El nitrito de amilo se administra mediante inhalación, seguido por el nitrito sódico por vía intravenosa en dosis inicial de 300 mg. El nitrito de amilo convierte una fracción tolerable de la hemoglobina circulante total en metahemoglobina, que tiene mayor afinidad por el cianuro que la citocromo oxidasa, ya que promueve la disociación de esta enzima.

La desintoxicación irreversible permanente del cianuro se logra por medio de tiosulfato de sodio por vía intravenosa. El tiosulfato contiene un sulfanoazufre, un enlace sólo con otro azufre que puede ser utilizado por la enzima rodanasa que se encuentra en el hígado y el músculo estriado, la cual convierte el cianuro en tiocianato, que se excreta fácilmente en la orina. En los pacientes que no responden al tratamiento con el antídoto se debe administrar oxígeno hiperbárico; otra alternativa, es la hidroxicobalamina, un precursor de la vitamina B12, que también se une al cianuro, por lo cual se ha utilizado como un antídoto alternativo, más seguro, que tiene pendiente autorización oficial como método de descontaminación.

En general, en la atención de urgencias de un paciente intoxicado no debe haber limitaciones de tratamiento si no existe seguridad en cuál es el tóxico específico, ya que sólo existen pruebas diagnósticas para 40 a 150 tóxicos, de aproximadamente un millón de sustancias potencialmente tóxicas.

Consideraciones finales

La historia de esta paciente también ilustra los efectos de un cuadro depresivo de larga evolución que ha cursado sin tratamiento adecuado. La distimia es un trastorno común, con una prevalencia que se encuentra entre un 3% y un 6% en la comunidad. Presenta, asimismo, una alta comorbilidad (alrededor del 75%); la depresión mayor, los trastornos por ansiedad y por abuso de sustancias son los diagnósticos asociados más frecuentes. La distimia, aunque se trata en un cuadro de síntomas depresivos de menor intensidad que el de un episodio depresivo mayor, no debe ser tomado como una ‘depresión menor’ o menos importante. Por el contrario, diversos estudios muestran una altísima morbilidad en estos pacientes, por lo cual se debe detectar y tratar oportunamente.

El tratamiento recomendado se basa en antidepresivos y psicoterapia. La paciente del caso clínico también ilustra la pobre detección de los cuadros depresivos, ya que a pesar de su curso crónico no había recibido un solo tratamiento que cumpliera con los criterios mínimos adecuados, en términos de dosis y duración de un psicofármaco indicado.

Bibliografía

Actualización en hiponatremia

Actualización en hiponatremia

Un problema clínico común en una rigurosa puesta al día de sus causas, mecanismos, presentaciones clínicas y tratamientos.Autor: Dres. Yeong-Hau H. Lien, Joseph I. Shapiro. The American Journal of Medicine, 120 (8): 653-8. Agosto 2007

 

Desarrollo

La hiponatremia es un problema común y grave en la medicina clínica. Anderson y col. comprobaron que la prevalencia de hiponatremia (concentración de sodio en el suero <130 mEq/L) en pacientes hospitalizados fue aproximadamente el 2,5%.

Dos tercios de los pacientes con hiponatremia desarrollaron el cuadro durante su internación hospitalaria. La tasa de incidencia diaria es, en general, menos común en los pacientes ambulatorios, pero la prevalencia puede ser importante en las poblaciones de alto riesgo, como los individuos con comorbilidades y los ancianos. Millar y col. establecieron que la prevalencia de hiponatremia en las residencias geriátricas, donde casi la mitad de los residentes presentaron hiponatremia al menos una vez en el lapso de un año, es 18%.

El pronóstico de la hiponatremia es bastante grave. Anderson y col. comprobaron que la tasa de mortalidad en los pacientes hiponatrémicos fue 60 veces superior a la de los pacientes sin hiponatremia. La razón de este mal pronóstico puede depender de la causa. La mayoría de las series observa que la causa principal es la liberación no osmótica de vasopresina y debido a que el estrés severo es una de las muchas causas de liberación no osmótica de vasopresina, puede ser que la hiponatremia solo se presente en aquellos pacientes bajo mucho estrés.
También puede hallarse una hiponatremia importante en individuos sanos que hacen ejercicios de alto rendimiento, como los maratonistas y los participantes de triatlones. La hiponatremia (<135 mEq/L) se halló en el 13% de los corredores seleccionados al azar de la Maratón de Boston de 2002. Un grupo  pequeño (0,6%) de esos corredores tenía una hiponatremia asociada al ejercicio (<120mEq/L). En lo últimos 8 años se han producido algunas hiponatremias por ejercicio (HE) que terminaron en la muerte debido al edema cerebral.  Dicha HE puede evitarse limitando la ingesta de líquido a menos de 800 mL por hora, como lo recomienda la International Marathon Medical Directors Association. Esta guía debe adaptarse a cada individuo y factores ambientales.
Fisiología del metabolismo del agua
Los mecanismos que intervienen en la producción de orina concentrada o diluida son varios y muy bien conocidos. Los seres humanos con una función renal normal pueden producir orina con una concentración de solutos que oscila entre los 100 mosm/L hasta más de 1.000 mosm/L. Esto permite aumentar más de 10 veces el volumen urinario y, por extensión, de la ingesta de líquido, mientras se preserva el equilibrio osmolar. Los mecanismos fisiológicos pueden enumerarse sencillamente mediante el modelo de Kokko-Recto del riñón. En pocas palabras, el soluto y el agua son filtrados en los glomérulos y una porción variable de ambos es reabsorbida en el túbulo proximal y las asas finas de Henle. Hasta este segmento del nefrón los solutos son manejados por las células tubulares y el transporte de agua puede considerarse pasivo. 

Sin embargo, la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle es más impermeable al agua y el bombeo de los solutos en este segmento del nefrón permite la captación de solutos en la médula renal, una función favorecida por la arquitectura contracorriente de la perfusión sanguínea medular y la dilución de los líquidos dentro de la luz tubular.
Para la producción de orina, tanto diluida como concentrada, es necesaria la mayoría de las características descritas hasta el momento, como la liberación distal de solutos y la función de la rama ascendente del asa de Henle son necesarios. Los pasos finales en la concentración de la orina se producen en el túbulo colector. Para que se excrete orina concentrada debe haber vasopresina en la circulación y el epitelio de los túbulos colectores debe responder a la vasopresina.
El epitelio del túbulo colector normal responde a la vasopresina mediante una señal en cascada regulada por una G proteína clásica que comprende al monofosfato de adenosina cíclico como "segundo mensajero" e incluye la incorporación de los canales de agua (aqueporina 2), los cuales permiten que el agua atraviese con facilidad el epitelio del túbulo colector. 

Como el líquido intersticial es concentrado, en especial en la médula, el líquido que queda en la luz tubular se concentra y la orina resultante alcanza una osmolaridad elevada. Sin embargo, en ausencia de vasopresina, o si el túbulo colector no responde a la vasopresina, el líquido del túbulo sigue diluido, y por ende, la orina. La vasopresina es un decapéptido sintetizado en gran parte en el núcleo supraóptico del hipotálamo y secretado por la hipófisis posterior. La síntesis y la liberación de vasopresina están reguladas por mecanismos osmóticos y no osmóticos. Estos últimos son varios e incluyen a los opiáceos, la angiotensina y la endotelina, como así las citocinas y los neurotransmisores. 
Mecanismos de la hiponatremia
El estudio clínico de la hiponatremia comienza generalmente excluyendo las enfermedades que no se asocian con la reducción de la osmolaridad. En efecto, debido a que el sodio es un osmol predominante en el compartimiento del líquido extracelular, los médicos consideran que la hiponatremia es sinónimo de hipoosmolaridad. Esta asociación más que empírica ha hecho que todos los cuadros con hiponatremia que no se acompañan de hipoosmolaridad sean denominados "seudohiponatremia".
Esto constituye un problema porque hay dos condiciones en las cuales la seudohiponatremia es un artificio de laboratorio, y son la hiperlipidemia y la hiperproteinemia. En estas condiciones, el componente lípido o proteico del suero es considerable mientras que el sodio es esencialmente eliminado de este compartimiento. 

Los aparatos para medir la cantidad de sodio en un volumen dado muestran una concentración sódica tan baja porque calculan un contenido de agua sérica demasiado elevado. En este caso, sí se puede hablar de seudohiponatremia. Por el contrario, las condiciones en las cuales una sustancia con poder osmótico como la glucosa o el manitol se acumulan en el suero y extraen agua del espacio intracelular también son denominadas "seudohiponatremia". Sin embargo, en este caso, la concentración de sodio sérico y la actividad química están verdaderamente disminuidas. 
Una vez que las alteraciones mencionadas han sido excluidas, en general, los médicos tratan de establecer si la liberación de vasopresina es no osmótica y, debido a que suele serlo, cuál es la causa. Clínicamente, estas situaciones se catalogan sobre la base del volumen del líquido extracelular.

HE: hiponatremia por ejercicio; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva;  VFEx: volumen del líquido extracelular

La hiponatremia en pacientes con volumen extracelular aumentado suele atribuirse a la insuficiencia cardíaca congestiva, a las insuficiencias hepática, al síndrome nefrítico o al embarazo.
En general, las causas de hiponatremia y volumen extracelular disminuido son la sudoración, las pérdidas gastrointestinales, las pérdidas renales o la hemorragia.
Los pacientes con volumen extracelular normal desarrollan hiponatremia por deficiencia de cortisol, hormona tiroidea o síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Algunas veces, interviene más de un mecanismo. Como ejemplo, los autores mencionan los pacientes con paraplejía o cuadriplejía, en particular si sufren neumonía o infección del tracto urinario. Estos pacientes tienden a tener menor volumen de líquido extracelular y secreción "apropiada" de horma antidiurética. En el caso de infección o estrés, puede haber una secreción adicional "inapropiada" de vasopresina y provocar hiponatremia grave.
Existen ciertos casos en los cuales la liberación no osmótica de vasopresina no está involucrada ni representa un papel importante:

⇒ Síndrome perdedor de sal cerebral. Es una afección asociada con un déficit grave de sodio causado por la liberación excesiva del péptido natriurético cerebral. Se han publicado varias patologías del sistema nervioso central, en particular la hemorragia subaracnoidea, la meningitis tuberculosa y las cirugías cerebrales. 

⇒Insuficiencia renal crónica. Puede causar hiponatremia a través de la incapacidad de diluir o concentrar la orina por disminución (a veces ausencia) de la eliminación de solutos y agua por la rama ascendente del asa de Henle. En este grupo de pacientes, la osmolaridad depende casi totalmente, en el corto plazo, de la cantidad de agua y solutos ingeridos.

⇒Polidipsia y potomanía psicogénicas. Se refiere a una condición en la cual la función renal es normal y la dilución de la orina se produce, pero la ingestión de agua libre supera a la capacidad de los riñones y la sodio se diluye. En general, pero no siempre, esto ocurre en pacientes con problemas psiquiátricos graves o en quienes consumen etanol. En este último caso, la disminución obliga a que la excreción osmolar represente un papel patogénico importante. Solo la ingesta moderadamente excesiva de agua, en ausencia de consumo de etanol ha sido reportada como causa de dilución del sodio sérico en el grupo que consume muy pocos solutos en la dieta y son de baja estatura. 

⇒Hiponatremia por ejercicio. Está causada principalmente por el consumo excesivo de líquido. La ganancia de peso importante de peso durante una carrera pedestre es el factor más importante de hiponatremia. Sin embargo, no todos los atletas hiponatrémicos ganan peso; la liberación no osmótica de vasopresina puede ejercer un rol en el desarrollo de la hiponatremia por ejercicio. Por ejemplo, dicen los autores, el dolor y el estrés durante la carrera pueden inducir la liberación de vasopresina.
Siegel y col. comprobaron que el 43% de los pacientes con hiponatremia por ejercicio tenían niveles de arginina vasopresina como se observa en el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Los autores sostienen que la liberación de músculos derivada de la interleucina-6 liberada durante la rabdomiólisis puede estimular la secreción de arginina vasopresina. Noakes y col., agregan, propusieron que la incapacidad para movilizar al Na osmóticamente inactivo de sus depósitos internos, como el hueso, también contribuye con la hiponatremia por ejercicio. Sin embargo, dicen, hasta el momento no existe evidencia que sustente esta hipótesis. 
Sensibilidad de las mujeres a la injuria hiponatrémica
Los pacientes con hiponatremia pueden presentarse con conciencia disminuida y a aun con convulsiones. La gravedad de estos síntomas y signos parece estar relacionada con la agudeza y la gravedad de la hiponatremia. El género y la edad también son importantes.

Síndrome de secreción inapropiada de horma antidiurética Diagnóstico:        Posm baja        Uosm no diluye: (>100 mlosm/L)        Excluir enfermedad renal        Excluir factores prerrenales:        Clínica        Na urinario >20 mEq/L        Excluir endocrinopatía        Hipotiroidismo        Enfermedad de Adkdison Causas comunes:                                                 Fármacos (por ej., narcóticos, nicotina)        Tumores        Otros procesos del sistema nervioso central        Procesos pulmonares        Estrés

En un artículo muy importante publicado en 1986, Arieff describió casos de mujeres sanas que desarrollaron hiponatremia aguda luego de una cirugía electiva. La evolución de estas pacientes fue mala (mortalidad, 27%; estado vegetativo persistente, 60%).
En un estudio de seguimiento, se demostró que aunque los hombres y las mujeres parecían desarrollar hiponatremia y encefalopatía hiponatrémica después de la cirugía, las mujeres tenían 25 veces más posibilidad de morir o de tener una lesión cerebral permanente. En análisis posteriores, la mayor parte del riesgo quedó confinado a las mujeres menstruantes. La mayor sensibilidad a la lesión hiponatrémica en las mujeres también fue observada en la hiponatremia por ejercicio. 
En vista de estas observaciones, se ha despertado mucho interés en el mecanismo que subyacen la diferencia entre géneros en cuanto a la susceptibilidad a la lesión hiponatrémica. En la actualidad, se cree que las hormonas femeninas alteran la regulación del volumen neuronal en respuesta a la hipoosmolaridad que sensibiliza a los vasos cerebrales a la acción constrictiva de la vasopresina.
Osmoles cerebrales e hiponatremia
El cerebro es el órgano más susceptible a la disminución brusca de sodio sérico porque está encerrado en el cráneo rígido. En la hiponatremia por ejercicio, los síntomas como náuseas, vómitos y confusión comienzan cuando el sodio disminuye a menos de 129 mEq/L.
Si la hiponatremia se desarrolla con lentitud durante varios días, las células cerebrales son capaces de adaptarse liberando intracelular y otros solutos que mantienen el volumen celular. Los autores comprobaron en ratas con hiponatremia crónica, que el descenso de la osmolalidad cerebral es paralelo al descenso de los electrolitos (K 36%, Na 18% y Cl 18%) y los osmolitos orgánicos (23%), incluyendo los aminoácidos, el mioinositol, la creatina y la creatina fosfato y otros. Si se consideran solamente los solutos intracelulares, la contribución de los osmolitos orgánicos es superior, aproximadamente 35%.
Otra complicación cerebral importante relacionada con la hiponatremia es la mielinólisis pontina central, la cual fue descrita por primera vez por Adams y col. en 1959, en pacientes alcohólicos desnutridos. Se caracteriza por la pérdida de oligodendrocitos y mielina con conservación de las neuronas en la base central del puente, como así los sitios extrapontinos como los ganglios basales y el cerebelo.
El riesgo de desarrollar la mielinólisis pontina central se asocia con la gravedad y la cronicidad de la hiponatremia y la velocidad de corrección de la hiponatremia. Esto ocurre raramente si el sodio sérico supera los 120 mEq/L y la hiponatremia es de comienzo agudo. Hasta el momento es poco lo que se conoce de la patogenia de la mielinosis pontina central. Durante la corrección de la hiponatremia crónica se produce un aumento rápido del sodio sérico que provoca la contracción de las células cerebrales. Para mantener el volumen celular apropiado, primero, las células cerebrales captan Na, K y Cl y luego, osmolitos orgánicos. 

Estos últimos protegen a las proteínas o el ADN del daño producido por el aumento de los iones en el interior de las células. La reacumulación de ciertos osmolitos orgánicos, como al mioinositol y los aminoácidos, es un proceso lento debido al tiempo que lleva sintetizar nuevos transportadores y reinsertarlos en la membrana celular. Por otra parte, la capacidad de reacumular osmolitos orgánicos en diferentes regiones del cerebro es variable.
Tratamiento de la hiponatremia
El tratamiento de la hiponatremia depende de 3 factores importantes:

1. La gravedad de la hiponatremia, es decir, la presencia o ausencia de síntomas graves del sistema nervioso central como el letargo, el delirio, las convulsiones y el coma.
    
2. Comienzo agudo (dentro de las 48 horas) o crónico de la hiponatremia (más de 48 horas).
    
3. El estado volumétrico.

La hiponatremia sintomática, particularmente la asociada con hipoxia, es una emergencia médica. Se recomienda el aumento inmediato del nivel de Na sérico (8 a 10 mEq/L en 4 a 6 horas), con solución salina hipertónica. El mayor problema en el tratamiento de la hiponatremia sintomática es cómo prescribir el tratamiento salino y mantener la velocidad de corrección entre los límites recomendables. 

Debido a que la causa más común de hiponatremia es el exceso de agua libre (EAL), en general, el primer paso es proceder a su cálculo. Los autores destacan que ellos no se refieren a un "déficit de sodio", porque a pesar de que es posible, no suele tratarse de un déficit de sodio. Es más, es un EAL que debe ser manejado por el médico. "Si aceptamos que el agua corporal total (ACT) es  = 0,6 x peso corporal en kg (0,5 para mujeres), que la paciente tiene una volemia normal y que el Na sérico es el único determinante de la osmolaridad, podemos considerar que el EAL puede ser calculado asi: EAL = ACT x (140 – sodio sérico)/140.
Una vez que se ha calculado el EAL, se debe decidir cuál es la velocidad de corrección que se desea. Para la hiponatremia aguda se realiza la corrección más rápida posible; en cambio, en la hiponatremia crónica, se ha recomendado una velocidad de corrección es más lenta (por ej., 12 mEq/L). Comparando la EAL con la disminución del Na sérico, se puede estimar cuánta es la eliminación de agua libre que se producirá con 12 mEq/L en 24 horas. Por ejemplo, en un paciente de 50 kg con Na sérico de 100 mEq/L, el EAL sería de 8,6 litros; por lo tanto, se podría eliminar aproximadamente 2,6 litros en las primera 24 horas, para evitar una velocidad de corrección que exceda los 12 mEq/L/24 horas. Si se administra una dosis adecuada de furosemida, la relación Na urinario/K urinario debe ser de unos 70 a 80 mEq/L y la orina será esencialmente la mitad del agua libre. 

Por lo tanto, si se reemplaza la pérdida urinaria de electrolitos (mEq de Na y K con mEq de Na) con solución salina al 0,9%, el clearance neto de agua libre es la mitad de la diuresis. Si se reemplaza la pérdida de electrolitos por orina con solución salina al 3% (0,15 mEq/mL de orina), el clearance de agua libre neto es = 0,85 x gasto de orina. Las determinaciones de electrolitos urinarios permiten monitorear el efecto de la furosemida. Dependiendo del flujo urinario por minuto, se pueden usar distintas diluciones de solución salina. Si existe hipopotasemia se puede agregar potasio a la infusión.
Otro método es calcular el cambio del Na sérico sobre la base de la cantidad de Na en la solución infundida usando la fórmula descrita por Adrogue y Madias:

∆ Na sérico = {[Na + K]inf  ­ Na sérico} : (ACT + 1)

donde ∆ Na sérico es un cambio en el Na sérico; {[Na + K]inf  es la concentración del infusato de Na y K en 1 litro de solución. Aunque esta fórmula es relativamente sencilla y muy usada, los autores creen que focalizar la atención sobre el Na más que sobre el agua puede generar cierta confusión y podría resultar en cambios no deseados en el sodio y el agua corporal totales, con el consiguiente edema pulmonar, si la diuresis no es monitoreada cuidadosamente. 
Los autores no consideran exageradas las mediciones frecuentes del Na sérico ya que ellos sostienen que los cálculos clínicos son muy burdos. Nguyen y Kurtz revisaron los posibles errores con las fórmulas simplificadas, ya que si la velocidad de corrección es demasiado rápida o lenta, hay que modificar la velocidad de infusión y la dosis de furosemida. 
Nuevos tratamientos de la hiponatremia
Recientemente se ha aprobado el uso del conivaptán, un antagonista del receptor V1A/V2, para el tratamiento de los pacientes hospitalizados con hiponatremia euvolémica. Debido a que la mayoría de las hiponatremias está causada por la liberación no osmótica de vasopresina, es interesante contar con antagonistas de la vasopresina, ya que se puede modificar totalmente el manejo de la hiponatremia.
Ghali y col. comprobaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con conivaptán oral durante 5 días (40  a 80 g/día) para la hiponatremia euvolémica o hipervolémica. En 1 día, la Na sérico aumento de 4 a 7 mEq/L y la clearance de agua libre de 0,4 a 1,3 litros, para los grupos que recibieron 40 u 80 mg/día, respectivamente. La corrección rápida de hiponatremia se aplicó en el 10% de los sujetos que recibieron conivaptán. Sin embargo, ninguno de ellos tuvo complicaciones neurológicas graves relacionadas con la corrección rápida. No obstante, en este estudio se comprobó la aparición de hipotensión asociada con el conivaptán, polidipsia e hipovolemia.
Desde un punto de vista patogénico, los antagonistas del receptor V2 son los fármacos ideales para la hiponatremia debida a la liberación no osmótica de vasopresina excepto en aquellos individuos con depleción de volumen. Con este tratamiento, el riesgo de corrección rápida todavía está presente; por lo tanto, dicen los autores, son necesarios los controles frecuentes de Na sérico. Por otra parte, los antagonistas del receptor V2 no son confiables para ciertas causas de hiponatremia, como el síndrome de pérdida cerebral de sal, la polidipsia y potomanía psicogénica y otros. Es muy importante identificar los mecanismos de la hiponatremia antes de seleccionar su tratamiento. 

Resumen

IMPORTANCIA CLÍNICA ● La hiponatremia está comúnmente causada por la liberación no osmótica de vasopresina.  ● Las mujeres premenopáusicas son sensibles a la lesión cerebral por hiponatremia. ● El tratamiento de la hiponatremia debe estar dirigido a la eliminación del agua libre. ● Los antagonisas de los receptores de vasopresina son un tratamiento prometedor del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna