Crisis addisoniana como primera manifestación de insuficiencia suprarrenal en paciente diagnosticado de cáncer de pulmón

Crisis addisoniana como primera manifestación de insuficiencia

suprarrenal en paciente diagnosticado de cáncer de pulmón

An. Med. Interna (Madrid) vol.18 no.1  ene. 2001

 

INTRODUCCIÓN 

La insuficiencia corticosuprarrenal primaria o enfermedad de Addison es una entidad rara que afecta a menos de 60 personas por millón de habitantes (1,2), al contrario que el déficit secundario por inhibición de la producción de hormona corticotropa hipofisaria (ACTH) (1,3), debido casi siempre a la supresión del tratamiento crónico con esteroides exógenos.

Antiguamente, la destrucción de las glándulas suprarrenales por tuberculosis (TBC) y otras enfermedades granulomatosas crónicas suponían la principal causa de déficit corticosuprarrenal primario. En la actualidad, la causa más frecuente (75%) es la atrofia idiopática por fenómenos autoinmunes sobre la corteza suprarrenal, de forma aislada, o en el contexto de los síndromes de deficiencia poliendocrina tipo I y II, pasando la etiología TBC a un segundo plano (20%). Rara vez la enfermedad de Addison se debe a infecciones oportunistas, sobre todo asociadas a SIDA, hemorragias bilaterales, ablación quirúrgica, amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis, adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatía, radioterapia abdominal, fármacos inhibidores enzimáticos, siendo los más freceuntes el ketoconazol, la aminoglutetimida y el mitotano, fármacos aceleradores del catabolismo esteroideo, como la rifampicina, la fenitoína o el fenobarbital, e infiltración metastásica bilateral (2,4).

CASO APORTADO   

Presentamos el caso de un varón de 50 años, jardinero de exteriores y fumador de 20 paquetes/año, diagnosticado de un adenocarcinoma de pulmón por punción transparietal de nódulo pulmonar solitario de 3 cm, con afectación metastásica suprarrenal bilateral, confirmada histológicamente por punción de ambas glándulas, que tenían un tamaño de 4 cm (Fig. 1). Por ello, había iniciado tratamiento con poliquimioterapia según esquema MIC (Mitomicina-C 6 mg/m² + Ifosfamida 3 g/m² + cisplatino 50 mg/m²) cada 21 días, con ondansetrón 8 mg y dexametasona 8 mg el día 1 como pauta antiemética, de los que había recibido 3 ciclos estando pendiente de TAC toraco-abdominal para evaluación de respuesta. Tanto en el momento de iniciar el tratamiento quimioterápico como en los controles previos a la administración de cada ciclo el paciente presentaba una analítica básica normal. 

Acude al Servicio de Urgencias de nuestro hospital por cuadro de 10 días de evolución de diarrea acuosa de 3-4 deposiciones/día, vómitos persistentes, anorexia y astenia importante sin fiebre ni dolor abdominal, que había comenzado dos días después de administración del tercer ciclo de quimioterapia. El paciente mantenía un aceptable nivel de conciencia a pesar de presentar una tensión arterial de 70/50 mm, con una frecuencia cardiaca de 108 pulsaciones por minuto y una temperatura axilar de 36,5 °C. A la exploración física destacaba hiperpigmentación cutánea que el paciente achacaba a su trabajo en exteriores. Los resultados de laboratorio eran: sodio 130 mEq/L, potasio 5,51 mEq/L, Urea 116 mg/dL, Osmolaridad 297,5 mOsm/kg, cloro 97,9 mg/dL, glucosa 107 mg/dL, creatinina 2,50 mg/dL, calcio 10,8 mg/dL, pH 7,35, PaCO₂ 31,4 mmHg, PaO₂ 98 mmHg, Bicarbonato 17,4 mmol/L con EB -6,40 mmoL/L. Se inició tratamiento mediante reposición volumétrica con hidratación y expansores sin elevación de la tensión arterial, por lo que ante la sospecha clínica de insuficiencia suprarrenal se comenzó tratamiento con 100 mg de hidrocortisona intravenosa, normalizándose las cifras hasta 100/70 mmHg a las tres horas. Con tratamiento esteroideo y de soporte la sintomatología cedió en 24 horas, normalizando función renal y parámetros hidroelectrolíticos en dos días.

Los niveles de cortisol basal a las 8:00 a.m., extraídos previamente al inicio del tratamiento corticoideo, fueron de 2,3 microgr/dL (N: 6-24 microgr/dL). No se realizaron determinación de ACTH basal ni pruebas dinámicas. En TAC toracoabdominal se evidenció estabilización de enfermedad a nivel pulmonar con progresión suprarrenal bilateral, que presentaban un tamaño de 6 cm con áreas de necrosis (Fig. 2).

DISCUSIÓN

Clínicamente, la insuficiencia suprarrenal cursa con astenia, pérdida ponderal, hiperpigmentación, náuseas y vómitos, hipotensión, dolor abdominal, apetencia por alimentos salados, diarrea y síncopes (2,3). Los datos de laboratorio más llamativos son hiponatremia, hiperpotasemia, hipercalcemia e hipoglucemia (2,4).

Estos síntomas y hallazgos analíticos pueden pasar fácilmente inadvertidos en el contexto de pacientes con cáncer metastásico, sobre todo si están recibiendo tratamiento citostático (5). Habitualmente, la sintomatología se instaura de forma progresiva, pero en ocasiones pueden debutar como una crisis addisoniana florida, casi siempre en pacientes con fallo glandular crónico sometido a un agente estresante (1,6). El diagnóstico de insuficiencia suprarrenal debe hacerse mediante determinaciones basales de cortisol y ACTH y, en caso de dudas, con el test de estimulación con cosintropina intravenosa. Niveles basales de cortisol (entre las 8:00 y 9:00 a.m.) menores de 3 microgramos por decilitro son diagnósticos de insuficiencia suprarrenal, pudiendo obviarse la realización de pruebas dinámicas de estimulación (1,7). Una vez demostrada la hipofunción suprarrenal debe intentar filiarse etiológicamente, para lo cual resulta muy útil la TAC abdominal (8,9), y en casos seleccionados la RM, seguidos de punción transparietal si fuera necesario.

La afectación metastásica de las glándulas suprarrenales es relativamente frecuente, y no es raro que se encuentren afectadas de modo bilateral. Aún así, revisando la literatura, se constata que la aparición de insuficiencia suprarrenal por invasión metastásica bilateral es poco frecuente, siendo la mayor serie que hemos encontrado de 13 pacientes (10). Se han descrito casos asociados a linfomas no Hodgkin (11,12) y Hodgkin (13), carcinoma broncógeno (14), seminoma (15), carcinoma transicional de vejiga (16), cáncer pancreático (17), colo-rectal (18), gástrico (19,20), esofágico (20) y renal (21). La descripción de crisis addisoniana como debut de fallo suprarrenal por esta etiología es prácticamente anecdótica (6,12,22,23).

Probablemente, el reducido número de casos de enfermedad de Addison en relación al número de enfermos con ambas suprarrenales afectas se deba a tres causas: primero, la baja sospecha diagnóstica por solapamiento de síntomas con los propios del cáncer o los secundarios a toxicidad de tratamiento (5); segundo, por la necesidad de que estén destruidas más del 90% del parénquima glandular para que la hipofunción sea clínicamente evidente (6), tercero, por el extendido uso de los corticoides como tratamiento sintomático del cáncer y como parte de los esquemas de antiemesis, que pueden enmascarar un hipocorticismo (24). Tanto es así, que en un estudio llevado a cabo por Redman et al. (25) con quince pacientes con infiltración suprarrenal bilateral, se demostró analíticamente hipofunción en el 33% de los casos, por lo que algunos autores recomiendan iniciar tratamiento sustitutivo corticoideo tan pronto como se haga el diagnóstico de metástasis suprarrenales, independientemente de su tamaño (11,26).

En el ámbito de la Oncología no sólo se han descrito casos de insuficiencia suprarrenal debidos a infiltración adrenal sino también secundarios a tratamientos farmacológicos con acetato de megestrol (27), suramina (28), interleucina-6 (29), interleucina-2 (30) y 5-fluorouracilo (31), a tratamiento radioterápico abdominal y a maniobras invasivas como la quimio-embolización hepática (32).

En resumen, la enfermedad de Addison debe contemplarse dentro del diagnóstico diferencial de todo síndrome general en pacientes con cáncer, sobre todo si tienen afectación metastásica suprarrenal y existe un antecedente estresante. Una precoz confirmación de esta entidad, probablemente infradiagnosticada, puede prevenir su debut clínico como crisis addisoniana evitando así el mal pronóstico que conlleva. El tratamiento esteroideo sustitutivo con dosis bajas de hidrocortisona, asociando o no mineralocorticoides, es sencillo y consigue un buen control sintomático ofreciendo una mejoría sustancial de la calidad de vida. Queda aún por determinar la verdadera incidencia de insuficuencia suprarrenal por metástasis adrenales y la necesidad o no de iniciar tratamiento sustitutivo en el momento del diagnóstico de éstas, independientemente de la existencia de síntomas o de la confirmación bioquímica.

Síndrome hiperosmolar hiperglucémico

Síndrome hiperosmolar hiperglucémico

La tasa de mortalidad es de hasta el 20%, muy superior a la de los pacientes con acidosis diabética.

Autor: Pasquel FJ, Umpierrez JE Fuente: Diabetes Care 2014;37:3124–3131 Hyperosmolar hyperglycemic state: A historic review of the clinical presentation, diagnosis, and treatment

Resumen El síndrome hiperosmolar hiperglucémico (SHH) es la urgencia hiperglucémica más grave en pacientes con diabetes tipo 2. El primer caso se describió en la década de 1880.   Los criterios diagnósticos actuales para el SHH son: glucemia >600 m g/ dl y aumento de la osmolalidad plasmática efectiva >320 mOsm/kg en ausencia de cetoacidosis. La incidencia de SHH es < 1% de los ingresos hospitalarios de pacientes con diabetes. La mortalidad es del 10 - 20%.   El síndrome hiperosmolar hiperglucémico (SHH) se caracteriza por hiperglucemia, hiperosmolaridad y deshidratación intensas en ausencia de cetaoacidosis.   Se estima que la incidencia del SHH es de aproximadamente el 1% de las hospitalizaciones de los pacientes con diabetes y en la mayoría de los casos se trata de personas diabéticas de edad avanzada, aunque también se puede presentar en niños y en adultos jóvenes.   La tasa de mortalidad es del 20%, muy superior a la de los pacientes con acidosis diabética.   El pronóstico depende de la gravedad de la deshidratación, la presencia de enfermedades concomitantes y la edad avanzada.   El tratamiento del SHH consiste en reemplazar la deficiencia de líquidos y corregir la hiperosmolaridad, la hiperglucemia y las alteraciones electrolíticas, así como tratar la enfermedad de base que precipitó la descompensación metabólica.

Antecedentes históricos
El SHH recibió escasa atención y su mecanismo era poco conocido hasta los trabajos de Graeff y Lips y de Sament y Schwartz en 1957. Estos autores informaron que la hiperglucemia grave producía diuresis osmótica, poliuria y déficit progresivo de agua. Evaluaron la relevancia de determinar los valores de sodio y de cloro para estimar la hipertonía extracelular y la deshidratación celular y propusieron que se debería tratar a los pacientes con hiperglucemia intensa y en coma diabético con abundancia de líquidos y dosis bajas de insulina.

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Fisiopatología
El SHH se caracteriza por un aumento extremo de la glucemia e hiperosmolaridad sin cetosis significativa. Este desequilibrio metabólico es el resultado de factores sinérgicos que incluyen la deficiencia de insulina, el aumento de hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol, y hormona de crecimiento).
La hiperglucemia es consecuencia del aumento de la gluconeogénesis hepática, la conversión acelerada del glucógeno a glucosa (glucogenólisis) y la utilización inadecuada de la glucosa por los tejidos, especialmente el músculo.
Se produce un gradiente osmolar que extrae el agua de las células, la filtración glomerular aumenta, causando glucosuria y diuresis osmótica. La glucosuria inicial previene el desarrollo de hiperglucemia intensa, pero la diuresis osmótica continua produce hipovolemia que reduce la filtración glomerular y empeora la hiperglucemia.
En el SHH hay mayor concentración de insulina hepática y circulante, así como valores menores de glucagón que en los pacientes con cetoacidosis. La mayor proporción de insulina/glucagón circulante previene la cetogénesis y la cetoacidosis.
La intensa hiperglucemia se asocia con un gran estado inflamatorio, caracterizado por aumento de las citocinas proinflamatorias (factor-gama de necrosis tumoral, la interleucina (IL)b, IL6 e IL8) y las especies reactivas del oxígeno con aumento del estrés oxidativo que produce lipoperoxidación de las membranas celulares. Este fenómeno se revierte rápidamente en respuesta a la administración de insulina y la normalización de la glucemia.

Factores precipitantes
El SHH se produce especialmente en pacientes diabéticos de edad avanzada, en parte debido a que los ancianos tienen alterada la sensación de sed.
•    Infección: es la causa más frecuente de SHH, especialmente la neumonía y las infecciones de las vías urinarias.

•    Enfermedades clínicas subyacentes: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, traumatismos.

•    Medicamentos: glucocorticoides, diuréticos tiacídicos, difenilhidantoína, beta bloqueantes y los antipsicóticos atípicos.

•    En niños y adolescentes, las causas desencadenantes más frecuentes son enfermedades de los sistemas circulatorio, nervioso y genitourinario. Algunos niños con diabetes tipo 1 que consumieron bebidas con alto contenido de hidratos de carbono para calmar la sed pueden sufrir hiperglucemia intensa.

Criterios diagnósticos del SHH
La definición moderna y los criterios diagnósticos para el SHH provinieron de series de casos informados por Gerich et al. y Arieff y Carroll en 1971. Los criterios diagnósticos de estos últimos son:

•    Glucemia > 600 mg/dl. •    Osmolaridad plasmática total > 350 mOsm/l. •    Reacción de acetona sérica de 0 a 2++ cuando el suero se diluye 1:1 con agua.

La elección de glucemia > 600 mg/dl se basó en que por encima de ese valor la osmolalidad plasmática > 350 mOsm/kg.
Los criterios diagnósticos actuales aconsejados por la American Diabetes Association (ADA) y las recomendaciones internacionales son:

•    Glucemia 600 m g /dl •    Osmolaridad plasmática efectiva 320 mOs m /l •    Ausencia de cetoacidosis significativa

En general aparecen síntomas de encefalopatía cuando los valores de sodio son >160 mEq/l y los de osmolalidad calculada total y efectiva son > 340 y 320 mOsm/kg, respectivamente.

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Evolución del tratamiento del SHH
Antes del descubrimiento de la insulina el coma diabético se consideraba inevitable y mortal, ya que era muy raro que una persona con diabetes viviera más de unos pocos meses tras un episodio de coma diabético. Después del descubrimiento de la insulina en 1922, el coma diabético fue infrecuente y se trataba al principio con dosis de insulina de 20 a 100 unidades subcutáneas cada 30 minutos y se controlaba por la glucosuria.
En la década de 1940 la dosis total de insulina para el tratamiento del coma en el SHH fue un bolo inicial de 200 a 400 unidades intravenosas.
A partir de 1950 la mayoría de los especialistas recomendaron un bolo inicial de 20 a 80 unidades por vía intramuscular o intravenosa, seguida de la misma dosis cada 1 a 2 horas. Es decir que los pacientes con SHH necesitan dosis menores de insulina que los pacientes con cetoacidosis diabética.
A partir de 1973 para los pacientes con coma por SHH las dosis se redujeron a 16 ± 2 unidades seguidas de 5 o 10 unidades por vía intravenosa o intramuscular cada hora.
Se reconoció la importancia de la hidratación y el reemplazo de los electrolitos. La solución fisiológica (0,9% de cloruro de sodio) se recomienda en dosis de 15-20 ml/kg durante las primeras 1-2 horas, seguidos de 250–500 ml/h hasta la desaparición de la crisis hiperglucémica. El reemplazo de líquidos disminuye la glucemia en 75-100 mg/h, debido a la reducción de las hormonas contra- regulatorias y el mejoramiento de la perfusión renal.
Muchos pacientes con SHH tienen valores altos de potasio por el pasaje de potasio desde el compartimiento intracelular al plasma. Por lo tanto, se recomienda administrar potasio cuando los valores son < 5,5 mEq/l.
Otra complicación del SHH es el edema cerebral como resultado de un gradiente osmótico entre el cerebro y el plasma. Si bien este fenómeno se detectó en animales, pero no en seres humanos, se recomienda mantener los valores de glucemia en 300 mg/dl para evitar el edema cerebral.

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Investigaciones a futuro
Restan varios interrogantes sin resolver sobre la patogenia y el tratamiento del SHH, para los que serían necesarios estudios prospectivos. Uno de los principales es la causa de la ausencia de cetoacidosis en los pacientes con SHH en relación con los que tienen acidosis diabética.
Se necesitan nuevas investigaciones para determinar la importancia de los marcadores inflamatorios y del estrés oxidativo, así como la evolución de los pacientes con crisis hiperglucémicas. El mejor conocimiento de estos mecanismos aportará información útil para reducir las altas tasas de trombosis y morbilidad cardiovascular asociadas con estas crisis.
Se ha detectado un aumento de SHH en niños y adolescentes y son necesarios programas para su detección precoz y su tratamiento para reducir esta complicación en la población pediátrica.
Es necesario establecer la verdadera tasa de edema cerebral en el SHH mediante estudios prospectivos bien diseñados. Asimismo, se debe resolver la controversia sobre el empleo de anticoagulantes, ya que no hay estudios al respecto.
Se necesitan estudios prospectivos para determinar estrategias eficaces para la administración de insulina y la rehidratación, así como para determinar las cifras convenientes de glucemia durante la administración intravenosa de insulina y durante la transición a insulina subcutánea en pacientes con SHH.
*Resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira

Síndrome de hiperglucemia hiperosmolar no cetósica: un raro debut diabético en la infancia

Síndrome de hiperglucemia hiperosmolar no cetósica: un raro debut diabético en la infancia
Anales de pediatria
Vol. 72. Núm. 2.Febrero 2010

páginas 99-162

El síndrome de hiperglucemia hiperosmolar no cetósica (SHHNC) se define como la presencia de una glucemia superior a 600mg/dl, con una osmolaridad superior a 330mOsm/l, sin hallazgos de cetonuria ni acidosis. Es una entidad rara en la población pediátrica que comporta una morbilidad no despreciable.

Caso clínico

Niña de 3 años derivada por su pediatra por mal estado general. Presenta fiebre y cuadro catarral en tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico. Como antecedentes destacan hipoglucemias neonatales y encefalopatía grave en contexto de hiperglicinemia (microcefalia, agenesia de cuerpo calloso, epilepsia en tratamiento con valproato y retraso psicomotor). Es tutelada en un centro de menores (se desconocen antecedentes familiares excepto leve retraso mental en la madre).

En urgencias destaca mal aspecto por deshidratación grave (score Gorelick de 6), broncoespasmo (saturación del 86%) y escala de Glasgow 13. Se inicia oxigenoterapia y tratamiento broncodilatador, se canaliza por vía intravenosa y se extrae muestra para analítica (destaca glucemia de 407mg/dl, natremia de 176mmol/l, osmolaridad de 393mOsm/kg y gasometría normal). La radiografía de tórax muestra infiltrados dispersos. Ingresa con tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico, broncodilatadores y sueroterapia para corrección de deshidratación hipernatrémica.

En las siguientes horas presenta mejoría del cuadro respiratorio y disminución progresiva de la natremia, pero con aumento de la hiperglucemia (700mg/dl), con HbA1 del 9,8% y péptido C de 1,06nmol/l, sin acidosis ni cetonemia. Se descarta hiperglucemia de estrés y se orienta como posible debut diabético (SHHNC). Se solicitan anticuerpos contra tirosin-fosfatasa (anti-IA2), que son negativos. Dada la mejoría clínica y la ausencia de acidosis, se inicia insulina subcutánea. Debido al mal control glucémico, precisa bomba de infusión continua de insulina hasta el sexto día de ingreso, en que se vuelve a la pauta de insulina subcutánea. Los niveles de péptido C normales y la edad y contexto clínico de la paciente no sugieren que se trate de una DMI ni II, sino posiblemente una hiperglicemia secundaria a metabolopatía (queda pendiente completar el estudio). La paciente se da de alta sin secuelas y sigue controles ambulatorios en el Servicio de Endocrinología. Tras 3 meses de seguimiento, mantiene buen control glucémico con insulina subcutánea.

Discusión

El SHHNC es la forma de presentación más frecuente de crisis hiperglucémicas en la DM2, aunque también se presenta en pacientes con DM1 mal controlada. No suele ser la forma de inicio de la enfermedad, sino que se presenta como complicación en pacientes ya diagnosticados. Es más frecuente en personas de edad avanzada, normalmente demenciados, en los que se asocia con una elevada morbimortalidad1. La población pediátrica es una excepción, ya que en los casos descritos el SHHNC ha sido el modo de presentación de la enfermedad2. La sintomatología es básicamente gastrointestinal y neurológica. La mortalidad es baja y las complicaciones y las secuelas escasas (la pancreatitis aguda es la más frecuente)3, sin observarse recurrencias.

Debe diferenciarse el SHHNC de la cetoacidosis diabética; ésta es la principal forma de presentación y complicación de la DM1 y la urgencia hiperglucémica más seria de la DM24. Tanto la cetoacidosis diabética como el SHHNC se producen por una reducción de la acción de la insulina circulante con aumento de la producción de las hormonas contrarreguladoras. La diferencia está en que en el SHHNC la concentración de insulina es inadecuada para facilitar la utilización de la glucosa por parte de los tejidos sensibles a ella, pero sí es adecuada para prevenir la lipólisis y la posterior cetogénesis3. De ahí que el SHHNC se manifieste predominantemente en la DM2 y que el péptido C esté presente.

Los pacientes diagnosticados de SHHNC suelen presentar una marcada tendencia a la obesidad y tener antecedentes familiares de DM2. También se ha observado una mayor incidencia de SHHNC en pacientes con retraso mental. Se ha postulado que esta relación podría deberse a una inadecuada respuesta a la sed, a un menor acceso al agua y a una menor vigilancia y cuidados hacia este colectivo de pacientes1.

Nuestra paciente presentaba una elevación persistente de glicina en sangre (diagnosticada a los pocos meses de vida dentro del estudio de encefalopatía no filiada), aminoácido necesario para la neurotransmisión neuronal y la síntesis proteica. Se ha relacionado con convulsiones, retraso psicomotor, agenesia del cuerpo calloso, microcefalia, trastornos sensitivos y visuales y tetraparesia espástica. Se intentó relacionar la elevación de la glicina con el cuadro actual, pero se observó que la glicina se mantuvo elevada tanto con valores de sodio, osmolaridad y glucemia elevados como cuando éstos se normalizaron. Aun así, el hecho de no tener capacidad para la ingesta voluntaria de líquidos (paciente encefalópata alimentada a través de gastrostomía) y la menor vigilancia (paciente tutelada en un centro de menores) pudo empeorar la deshidratación en el contexto del debut diabético.

El tratamiento del SHHNC suele iniciarse con bolos intravenosos de suero fisiológico, seguidos de una perfusión continua con baja concentración de sodio. El ritmo de la perfusión debe ser lento para disminuir progresivamente la osmolaridad y la natremia. El objetivo sería una disminución de 0,5–1mEq/h de sodio para evitar secuelas neurológicas. Al mismo tiempo, se debe iniciar una infusión continua de insulina (0,05–0,1UI/kg/h), y disminuir progresivamente las dosis e intentar pasar a insulina subcutánea o, incluso en algún caso, a antidiabéticos orales más dieta1,5.

En conclusión, el SHHNC es una rara presentación de diabetes en niños que se debería tener en cuenta y diferenciar de la cetoacidosis2. Existen pocos casos descritos en la literatura médica, por este motivo faltan datos acerca de varias cuestiones: ¿por qué no se manifiesta con la misma gravedad en niños que en adultos?, ¿por qué se manifiesta como inicio de la enfermedad y no como una complicación? o ¿por qué no se han descrito recurrencias? Para poder dar respuesta a todas estas preguntas se requieren estudios sobre un mayor número de casos.

Cómo actuar ante un caso de exposición al virus VIH

Cómo actuar ante un caso de exposición al virus VIH

La profilaxis postexposición posible o real (PPE) al VIH es segura y eficaz para prevenir la infección. Es una modalidad preventiva para personas con exposición reciente (dentro de las 72 horas) al virusAutor: Siedner M, Tumarkin E, Bogoch I Fuente: BMJ 2018;363  HIV post-exposure prophylaxis (PEP)

 Resumen
• La profilaxis postexposición posible o real (PPE) al VIH es segura y eficaz para prevenir la infección. Se efectúa con antiretrovirales (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina y un inhibidor de la integrasa, como el raltegravir. Se la debe iniciar antes de las 72 horas de la exposición y continuar durante 28 días.
• La mayor utilidad de la PPE es para las personas con una sola exposición o con exposiciones infrecuentes de riesgo de moderado a alto de VIH. La profilaxis preexposición puede ser más adecuada para aquellos con riesgo continuo.
• Se debe investigar también el riesgo de otras enfermedades transmisibles, como la hepatitisB y C y las infecciones de transmisión sexual y efectuar la profilaxis correspondiente
Caso clínico
Un joven de 22 años consultó al servicio de urgencias para profilaxis postexposición (PPE) al VIH. Veintiseis horas antes había tenido una relación sexual anal pasiva sin preservativo con un hombre cuyo estado serológico desconocía. Se le efectuaron inmediatamente análisis para VIH (se empleó un análisis anticuerpos/antígeno de cuarta generación, según las recomendaciones, serología para hepatitis B y C, para sífilis, y examen urinario de amplificación de ácido nucleico para gonorroea y clamidia. En el servicio de urgencias recibió una provisión para tres días de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (TDF/FTC) (un comprimido diario) más raltegravir (400 mg dos veces al día). Se lo derivó con urgencia para concurrir dentro de los siguientes tres días al consultorio externo a fin de continuar su tratamiento.
La PPE es una modalidad preventiva contra el VIH segura y eficaz para personas con exposición reciente (dentro de las 72 horas) al virus. Las personas con exposición al VIH a menudo acuden a consultorios de atención primaria y servicios de urgencias, así que es útil que los profesionales que no son especialistas sepan indicar la PPE.
Los médicos que atienden a personas con exposición reciente al VIH deben saber qué pruebas diagnósticas se recomiendan tras la exposición sexual y la exposición por vía sanguínea, los tratamientos para PPE, el seguimiento a corto y a largo plazo y la posibilidad de trauma físico y psicológico (por ej. en el caso de una violación).

Lo que se debe prevenir

> El riesgo de exposición
Interrogue a su paciente sobre los detalles de la exposición, incluidos la hora precisa y la naturaleza de la misma. El cuadro muestra la estimación del riesgo de VIH según el tipo de exposición.
Pregunte al paciente si tiene antecedentes de infecciones de transmisión sexual o hepatitis viral para evaluar su riesgo inicial. Si la exposición al VIH fue a través de actividad sexual, pregunte si la persona sabe si su compañero sexual (el “paciente fuente”) padece alguna infección de transmisión sexual. Interrogue sobre otras posibles exposiciones recientes y sobre el empleo previo de PPE.
Cuadro| Riesgo estimado de adquirir VIH de una fuente infectada según tipo de exposición*

Tipo de exposición	Adquisición cada 10 000 exposiciones
Compartir agujas durante la inyección de drogas	63
Percutánea (pinchazo de aguja)	23
Coito anal receptivo	138
Coito pene-vagina receptivo	8
Coito anal insertivo	11
Coito pene-vagina insertivo	4
Relación sexual oral receptiva	Baja
Relación oral Insertiva	Baja

* De las guías para la profilaxis antiretroviral postexposición al VIH
> VIH y otros riesgos de enfermedades transmisibles del paciente fuente
Si no se conocen los antecedentes del paciente fuente, pregunte si hay posibilidad de contactarlo para efectuar pruebas diagnósticas (para HIV, hepatitis B y C). Suele ser difícil confirmar el estado serológico del VIH del paciente fuente, pero conseguir estos antecedentes puede facilitar las decisiones sobre la necesidad o no de PPE.
Los pacientes fuente que se sabe que son VIH positivos, pero tienen una carga viral indetectable comprobada recientemente (<200 copias/ml durante más de seis meses) tienen riesgo de cero a insignificante de transmisión sexual del VIH y es improbable que la PPE sea útil.
Se la puede considerar en estas situaciones si el cumplimiento terapéutico con los medicamentos antiretrovirales del paciente fuente es cuestionable, se sabe que su carga viral es detectable o si no se puede determinar cuándo fue su carga viral indetectable más reciente.
> Equilibrando riesgos y ventajas de la PPE
La PPE se inicia cuando el riesgo de exposición es de moderado a alto (véase cuadro) y cuando la fuente tiene un riesgo no insignificante de VIH, como una relación sexual insertiva o receptiva sin preservativo o el compartir elementos para la inyección intravenosa de drogas.
Cuando se ignora el cumplimiento terapéutico o la carga viral reciente, se ofrece la PPE y ulteriormente se suspende durante el seguimiento si nuevos datos revelan que la fuente no fue infecciosa.
> Cuestiones psicológicas, sociales y de protección
La consulta de un paciente para PPE tras la exposición confirmada o posible al VIH es una importante oportunidad para la promoción de la salud y la pesquisa de abuso sexual. Se debe efectuar una anamnesis cuidadosa para explorar la posibilidad de una violación, la exposición habitual al riesgo y el abuso de alcohol o drogas. Asegúrese que el paciente tenga acceso a servicios de atención primaria y servicios sociales, si es necesario

Qué se debe hacer

> Indicando PPE

La PEP habitualmente comprende tres antiretrovirales que se comienzan a administrar dentro de las 72 horas posteriores a la exposición posible o confirmada al VIH y se continúan durante 28 días.

Los medicamentos son un comprimido de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina (TDF/FTC 300 mg/200 mg una vez al día) y un inhibidor de la integrasa, como el raltegravir (400 mg dos veces al día). Hasta hace poco se empleaba dolutegravir (50 mg diarios) como tratamiento junto con TDF/FTC.
Sin embargo, datos recientes que relacionaron este fármaco con defectos del cierre del tubo neural ocasionaron que la OMS y otras importantes instituciones recomendaran no emplearlo en mujeres en edad fértil que no estuvieran recibiendo anticonceptivos eficaces. Por lo tanto, se debe recomendar raltegravir en la mayoría de los casos de PPE en mujeres.
Los centros de salud que ven pacientes que consultan para PPE, pero que no tratan casos de VIH, pueden preparar envases con provisión para tres días de los fármacos necesarios para PPE, hasta que los pacientes acudan a un centro que proporciona estos tratamientos.
Cuando no se dispone de inhibidores de la integrasa, se recomienda un inhibidor potenciado de la proteasa además de la combinación TDF/FTC, con consideración cuidadosa de las posibles interacciones entre éste y los medicamentos que toma el paciente.
Por último, se recomienda la combinación de zidovudina y lamivudina en lugar de TDF/FTC para personas con insuficiencia renal considerable (depuración de creatinina <60 ml/minuto).
Se recomienda la interconsulta con servicios de infectología cuando se sabe que la fuente tiene resistencia a los medicamentos antiVIH o si el paciente está en tratamiento por tuberculosis.
No hay datos de estudios clínicos o de estudios de observación rigurosos sobre el tema. No obstante, décadas de experiencia con PPE mostraron que ésta se asocia con disminución considerable del riesgo de adquirir VIH tras la exposición a un pinchazo de aguja y una relación sexual sin preservativo.
La mayoría de los “fracasos” de la PPE publicados tienen como factor de confusión la continuación del riesgo o el cumplimiento subóptimo de la PPE.
La mayor parte de los pacientes toleran la PPE sin ningún problema, aunque algunos pueden sufrir náuseas, diarrea y cefalea, que con frecuencia se resuelven dentro de las primeras 48 horas de iniciar la PPE. Raltegravir se asocia con un riesgo pequeño de rabdomiolisis.
Se debe informar a los pacientes acerca de este riesgo, aconsejarles que se comuniquen con su médico si experimentan mialgia y que eviten las estatinas mientras toman raltegravir.
Aconseje también a los pacientes que tomen los medicamentos aproximadamente a la misma hora todos los dias y que el cumplimiento terapéutico es importante para asegurar la máxima eficacia.
> Estudios iniciales, pesquisa de infecciones de transmisión sexual y prevención de transmisión a futuro
Las principales guías nacionales e internacionales sobre prevención del VIH difieren según los estudios recomendados y los cronogramas de seguimiento.
En general, las investigaciones iniciales son un hemograma completo, creatinina, aspartato aminotransferasa (o GOT), fosfatasa alcalina y bilirrubina para determinar los valores iniciales y también para ayudar a elegir la PPE, ya que ciertos componentes (por ej TDF) se metabolizan por vía renal.
Las investigaciones iniciales para otras enfermedades infecciosas comprenden la pesquisa serológica para VIH, con preferencia un análisis de VIH en el lugar de la atención médica.
También se deben efectuar las pruebas para detectar clamidia, gonorrhea (prueba en orina de amplificación de ácido nucleico; cultivo rectal y faríngeo, pruebas de amplificación de ácido nucleico, si está indicado por la exposición), serología para sífilis y hepatitis C, pruebas inmunidad contra la hepatitis A (hepatitis A IgG), inmunidad contra o infección por hepatitis B (anticuerpos de superficie, antígeno de superficie, anticuerpos contra el antígeno central. Test de embarazo si es apropiado.
El tratamiento empírico para infecciones de transmisión sexual (ITS) se aplica en casos de violación y ocasionalmente en otros de alto riesgo.
Aconseje a los pacientes que empleen protección de barrera durante sus relaciones sexuales hasta que su control de VIH a los cuatro meses se confirme como negativo y que eviten compartir los elementos para uso de drogas inyectables.
Las estrategias de promoción continua de la salud incluyen la consejería sobre sexo seguro, sobre prácticas más seguras para inyección de drogas, la vacunación contra hepatitis A y/o hepatitis B si los resultados de la serología indican que corresponden y la derivación apropiada para aquellos con antecedentes de abuso sexual, problemas de salud mental y abuso de drogas o alcohol.
> Controles posteriores
Tras los 28 días de tratamiento se controla a los pacientes dos semanas después en el consultorio de atención primaria o de VIH, donde se evalúa si sufren efectos tóxicos de la medicación y si cumplen con la misma. Se los debe volver a ver 4-6 semanas después del inicio de la PPE para repetir la pesquisa para VIH e ITS y para un test de embarazo, si es pertinente.
Los índices de deserción entre el servicio de urgencias y el control por consultorio externo son altos. Es útil que los pacientes busquen un amigo o familiar en el primer punto de contacto con el sistema de salud para asegurar que concurra a los controles posteriores y ayudarlo al cumplimiento terapéutico.
También es útil confirmar la información de contacto del paciente, a fin de intentar contactarlo si faltan a algún control para facilitar el seguimiento debido y el cumplimiento de la medicación recomendada, así como los controles de laboratorio.
Los análisis de VIH se repiten cuatro meses después de la exposición. Se debe efectuar otra pesquisa para VIH a los seis meses si se adquirió hepatitis C por la exposición causal, ya que la infección por hepatitis C aguda puede retrasar la seroconversion del VIH.
La PPE se puede suspender si hay evidencia de una prueba para VIH negativa o confirmación de una carga viral indetectable en el paciente fuente (y no hay sospecha de que la fuente sufra infección aguda con VIH). Los pacientes con factores de riesgo continuos para la adquisición de VIH se deben considerar para la profilaxis preexposición.
Si se produce seroconversión, derive a los pacientes a un servicio especializado en VIH para el inicio inmediato del tratamiento antiretroviral.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Vacuna antitetánica y doble adultos

Vacuna antitetánica y doble adultos

La vacunación antitetánica es la única manera eficaz y segura de prevenir la enfermedad del tétanos. Es necesario inmunizar a los adultos, ya que entre un 40% a un 70% de ellos no se halla adecuadamente vacunado.Autor: Dra. Hebe Vázquez  

 

Introducción

En las últimas décadas, la incidencia del tétanos ha declinado debido a la cobertura alcanzada por la inmunización de rutina en la infancia con las vacunas triple (DPT) o doble niños (DT) y luego con la doble adultos (DTa).
A pesar de que está indicado el refuerzo de  DTa cada diez años, este no se cumple en forma habitual.
Por ese motivo, los casos de tétanos registrados en los países desarrollados, corresponden en su mayor número a la población adulta. Los estudios serológicos confirman que el 40% de las personas mayores de 60 años, y el 11% de los adultos de entre 18 y 39 carece de anticuerpos protectores contra la toxina tetánica.

Qué debemos recordar sobre la enfermedad

El tétanos es causado por una exotoxina, la tetanospasmina, producida por el Clostridium tetani.
El período de incubación de la enfermedad es en  promedio de ocho días, pudiendo variar entre tres y veintiún días. Los períodos de incubación cortos se correlacionan con alta mortalidad. En el tétanos neonatal, los síntomas aparecen en promedio después de una semana, pudiendo oscilar entre el cuarto y el decimocuarto día posteriores al nacimiento.
El tétanos tiene tres formas clínicas de presentación:

1. Tétanos local: es poco frecuente. Se caracteriza por la contractura persistente de los músculos del área donde se produjo la lesión. Estas contracciones pueden persistir por varias semanas hasta su resolución. La tasa de mortalidad es del 1%.
2. Tétanos cefálico: es una forma rara de la enfermedad, que coexiste con cuadros de otitis media cuando el C. tetani está presente en la flora del oído medio, o bien es la consecuencia de heridas en la cabeza. Existe compromiso de los nervios craneanos, especialmente en el área correspondiente al facial.
3. Tétanos generalizado: Es el más frecuente (80% de los casos de tétanos). La enfermedad se presenta generalmente con un patrón descendente. El primer signo es el trismus, seguido de rigidez de nuca, dificultad para tragar y rigidez de músculos abdominales. Puede haber fiebre, taquicardia, sudoración e hipertensión arterial. Hay espasmos musculares que pueden durar varios minutos y persistir durante tres o cuatro semanas. La recuperación completa puede llevar meses.

El tétanos neonatal es una forma generalizada de tétanos que afecta a los recién nacidos sin inmunidad pasiva protectora, debido a que la madre no es inmune. La causa de la transmisión es la contaminación del cordón umbilical cuando se realizan partos en ambientes no quirúrgicos.

Entre las complicaciones de la enfermedad, podemos mencionar el espasmo de las cuerdas vocales y músculos respiratorios, fracturas vertebrales o de huesos largos, y las infecciosas, que son frecuentes y pueden causar la muerte de muchos pacientes.

El tratamiento consiste en la limpieza del tejido necrótico de la herida que actuó como puerta de entrada a la bacteria, remoción de cuerpos extraños, medidas de soporte respiratorio y administración de inmunoglobulina específica en una única dosis IM de 3.000 a 5.000 unidades, tanto en casos de adultos como de niños. Parte de la dosis se aplica alrededor de la herida si esta ha podido ser identificada.

La mortalidad es del 30%. Esta cifra es aún mayor cuando se registra en ambos extremos de la vida.

La enfermedad no otorga inmunidad, por lo cual los pacientes que sobreviven deben vacunarse con las dosis correspondientes.

 

Qué debemos recordar sobre la vacuna antitetánica

El toxoide tetánico (vacuna antitetánica) puede aplicarse solo o combinado con otras vacunas:

· Con antidiftérica: conforma la vacuna doble adultos (DTa) o doble niños (DT).
· Con antidiftérica + pertussis: vacuna triple (DTP).
· Con antidiftérica + pertussis + vacuna contra Haemophilus: vacuna cuádruple.
· Con antidiftérica + pertussis + vacuna contra Haemophilus + vacuna antipoliomielítica inactivada: vacuna quíntuple

 

Inmunogenicidad y eficacia de la vacuna

Una persona tiene esquema primario completo cuando ha recibido cuatro dosis de toxoide tetánico si es menor de 7 años, o tres dosis  si es mayor de 7 años.
Con estos esquemas, se obtienen niveles de antitoxina muy superiores a los niveles mínimos protectores de 0,01 UI/ml. En la mayoría de las personas, estos niveles son  inferiores o cercanos al mínimo después de transcurridos diez años desde la última dosis.
La eficacia clínica de la vacuna es cercana al 100%. Son extremadamente raros los casos de tétanos en pacientes con inmunización primaria completa y con la última dosis aplicada dentro de los diez años.

Esquema de vacunación e indicaciones

· Si se interrumpe el esquema, no hace falta reiniciarlo, sino solamente continuarlo sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última dosis.
· Las personas que han recibido el esquema completo de vacuna antitetánica, ya sea sola o con otras vacunas, como por ejemplo DPT o cuádruple, y dejaron pasar más de diez años para el refuerzo, no deben reiniciar el esquema, sino solo recibir el refuerzo, ya que la memoria inmunológica se conserva.
· Las embarazadas deben tener el esquema completo, y el lapso transcurrido desde la última dosis debe ser menor de diez años. Si el tiempo fuera mayor de diez años, deberán recibir una dosis de refuerzo. Si el esquema fuera incompleto, se completará con la cantidad de dosis faltantes (deben recibir dos dosis de toxoide tetánico con un mes de diferencia como mínimo, durante el quinto y séptimo mes del embarazo, para prevenir el tétanos neonatal).

Reacciones adversas

La vacuna antitetánica, así como la DT o DTa, raramente causa efectos adversos, los que generalmente consisten en dolor, endurecimiento o enrojecimiento en el sitio de aplicación.
La DPT produce, además, un nódulo en uno de cada dos vacunados, el cual puede permanecer varias semanas. La fiebre e irritabilidad son también efectos frecuentes, dentro de los dos o tres días posteriores a la vacunación.
Los pacientes que reciben dosis frecuentes de toxoide tetánico, sobre todo adultos, pueden presentar una reacción de hipersensibilidad tipo Arthus.
Las reacciones sistémicas severas, como urticaria generalizada, anafilaxia o complicaciones neurológicas (neuropatía periférica, síndrome de Guillain Barré) son excepcionales y contraindican la utilización de la vacuna.

Manejo de las heridas para la prevención del tétanos

Referencias:
DT:  Toxoide tetánico y diftérico absorbido conjugado.
T:     Toxoide tetánico.
TIG: Gammaglobulina específica antitetánica.

(1) Heridas contaminadas con suciedad, heces, tierra, saliva, heridas punzantes, avulsiones y otras heridas causadas por choques, quemaduras o congelamientos.
(2) Sí, en el caso de haber transcurrido más de diez años desde la última dosis.
(3) Sí, en caso de haber transcurrido más de cinco años desde la última dosis. No se requiere mayor número de dosis.

Para recordar

· El tétanos es una enfermedad mediada por toxinas y no contagiosa.
· Aproximadamente un millón de personas mueren en el mundo de tétanos, cada año, por no estar vacunados.
· La mayoría de los casos descriptos se presentan en adultos, y en recién nacidos, por falta de protección materna.
· Es necesario vacunar a los adultos, ya que entre un 40% a un 70% de ellos no está adecuadamente vacunado.
· La vacunación antitetánica es la única manera eficaz y segura de prevenir la enfermedad.

Botulismo Infantil: a tres décadas de su reconocimiento como entidad clínica

Botulismo Infantil: a tres décadas de su reconocimiento como entidad clínica

El botulismo infantil es una enfermedad relativamente infrecuente pero potencialmente fatal si no se piensa en ella

Autor: Dres. Ruth Koepke, Jeremy Sobel and Stephen S. Arnon Pediatrics 2008;122;e73-e82

El botulismo infantil es una enfermedad relativamente infrecuente que ocurre cuando se ingieren esporas del suelo conteniendo la bacteria Clostridium Botulinum (o, más raramente Clostridium Butyricum o Baratii) que pueden germinar y producir neurotoxina botulínica en el colon.
La enfermedad resultante varía en severidad desde hipotonía leve, hasta parálisis flácida súbita que conlleva riesgo de muerte.
El amplio espectro de severidad y los síntomas inespecíficos de presentación pueden hacer al botulismo infantil difícil de diagnosticar y dar lugar a desconocimiento y subreporte.

Para evaluar la incidencia global de botulismo infantil, fueron identificados los países que tienen casos reportados. Se seleccionaron los datos epidemiológicos y se compararon los casos identificados fuera y dentro de los EEUU.
Pacientes y métodos
Definición de Caso
Aquel confirmado por laboratorio que se produjo en un lactante menor de 12 meses de edad que no fue causado por la ingestión de la toxina botulínica en los alimentos.
Todos los casos incluidos se diagnosticaron  mediante el uso de biensayo (mouse-neutralization bioassay) ya sea monovalente, toxinas específicas del tipo antitoxina botulínica (anti- A, anti-B, anti-F, etc) o bien, polivalente.
Se excluyeron los casos reportados de lactantes fallecidos en los que se detectó postmortem u otro organismo en sus intestinos, porque ni los EEUU ni otros países tienen un método sistemático para determinar la presencia de toxina botulínica C entre los lactantes que mueren inesperadamente.
Determinación de caso
En los Estados Unidos
Se recopiló información mediante el uso de 3 métodos:
1- vigilancia a nivel nacional mediante la provisión de inmunoglobulina humana endovenosa (BIG-IV) para los casos con sospecha de botulismo infantil;
2- el estado de vigilancia en California, y
3- la colaboración Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC).
Desde su creación en 1992, BIG-IV estuvo disponible,  inicialmente como un fármaco en investigación y más tarde como un producto bajo licencia, a través del Departamento de Salud Pública de California de California (CDPH).
Hasta el 1 de julio de 2007, el Departamento de Servicios de Salud de California [CDHS] contó con el Programa de Prevención y Tratamiento (IBTPP) para pacientes con botulismo infantil que fueran hospitalizados en los EEUU.
Ante la sospecha de la enfermedad, los médicos podían comunicarse telefónicamente para asesorarse acerca del diagnóstico y tratamiento y la consulta incluía la prestación de BIG-IV.
A través de este proceso el IBTPP recogió datos demográficos, clínicos, y de laboratorio sobre cada paciente con botulismo infantil que fue tratado.
El CDPH ha proporcionado servicios de laboratorio de diagnóstico para todos los pacientes con botulismo infantil en California desde 1976, año en que el botulismo infantil se reconoció por primera vez como una entidad clínica.
Como consecuencia, el IBTPP ha sido capaz de investigar todas las pruebas de laboratorio confirmado de casos de botulismo infantil en California.
Para la mayoría de los casos detectados se pudo obtener una entrevista con los padres investigando la relación con el medio ambiente y la exposición dietética, incluida la miel.
El CDC recopiló información sobre casos de botulismo infantil a través de vigilancia pasiva basada en la presentación de informes anuales de los departamentos de salud.
La historia de exposición a miel no fue sistemáticamente recogida por el IBTPP o CDC entre los casos fuera de California.
En consecuencia, las estadísticas presentadas en este artículo respecto al consumo de miel entre los casos dentro de los Estados Unidos se basan en la experiencia de California.

Fuera de los Estados Unidos
Se recolectaron mediante el uso de 3 métodos:
1- vigilancia activa y pasiva a través de la correspondencia con los colegas en otros países;
2- suministro de BIG-IV paracasos sospechosos y
3- búsqueda en la literatura científica
Durante los años posteriores al reconocimiento inicial del botulismo infantil en los EEUU, el CDHS llevó a cabo la vigilancia activa en el extranjero contactando a los médicos y funcionarios de salud pública en otros países para determinar si habían identificado casos.
Desde el año 2005, el IBTPP ha puesto BIG-IV a disposición de pacientes con botulismo infantil que están hospitalizados fuera de los EEUU.
Se realizaron búsquedas en la literatura científica mediante el uso de bases de datos PubMed y para identificar artículos que no estuvieran indexados, se realizaron búsquedas en bases de datos adicionales.
Se resumieron los casos de los artículos elegidos para revisión manual utilizando un formulario estándar de abstracción.
Para los informes de casos se resumieron para cada uno el país de residencia, edad al inicio de la enfermedad, sexo, consumo de miel, historia de viajes, laboratorio de confirmación del diagnóstico, tipo de toxina botulínica, necesidad de intubación o ventilación mecánica, muerte y duración de la internación.
Resultados
En los Estados Unidos se identificaron 1070 casos de botulismo infantil entre 1976 y 1991, (511 diagnosticados por el laboratorio IBTPP y 559 informados a través de vigilancia pasiva a la CDC).
Desde 1992 a 2006 el IBTPP proveyó BIG-IV a 789 pacientes con botulismo infantil que vivían  en los EEUU.
Durante el mismo período, se identificaron 560 pacientes que no fueron tratados con BIG-IV (87 confirmados por el laboratorio IBTPP y 473  notificados a través de vigilancia pasiva a la CDC).
En total, se comprobaron 2419 casos en EEUU.
No se constató predominio por sexo. La edad media al inicio de casos fue de 13,8 semanas.
Nueve casos (0,4%) se identificaron en pacientes ambulatorios y no requirieron internación durante el curso de la enfermedad.
Veinte pacientes (0,8%) murieron tras el ingreso hospitalario, siendo la más reciente en el año 2004.
Dos de los pacientes fallecidos (10%) habían recibido BIG-IV. Uno de ellos sufrió un paro cardiorrespiratorio prolongado en su casa antes de recibir el tratamiento con BIG-IV, y el otro fue diagnosticado postmortem con una enfermedad causada por neurotoxina tipo F de C baratii (que BIG-IV no neutraliza) y falleció por colitis por Clostridium difficile.
Entre los casos diagnosticados en California, la proporción que incluía historia relacionada con consumo de miel disminuyó significativamente con el tiempo, del 39,7% en la década del 70 al 14,7% en la década del 80, 5,3% en la década del 90, y sólo el 4,7% en el año 2000 (P .0001)
Fuera de los Estados Unidos, la vigilancia activa y pasiva identificó tanto casos reportados como no reportados en la literatura.
Los casos no reportados incluyeron 17 casos en Canadá, 15 en Australia, 5 en Japón, 4 en Italia y 2 en Suecia.
A través de las búsquedas en PubMed, se identificaron 368 citas.
Se resumieron un total de 210 artículos (122 de la búsqueda en PubMed, 37 de la búsqueda en la biblioteca de la Universidad de California, y 51 de los archivos IBTPP)
El 60% (n 147) de estos artículos contenían información sobre casos de botulismo infantil que se produjeron en países distintos de los EEUU.
A través de los 3 métodos de búsqueda, se detectaron 524 casos de botulismo en lactantes en 25 países en Asia, Australia, Europa, América del Norte y América del Sur.
Argentina informó el mayor número de casos (n 366), 11 veces más que Australia (n 32).
El resto de los países presentaron los siguientes números de casos: Canadá (n 27), Italia (n 26), y Japón (n 22).
En los datos recogidos fuera de los EEUU tampoco se demuestra predominio sexual y la edad promedio fue de 14,3 semanas de edad al momento del diagnóstico.
Según los reportes, el 68% de los 91 casos con información disponible requirió intubación o ventilación mecánica.
La exposición a la miel se informó en más de la mitad (59%) de casos.
La enfermedad causada por la toxina tipo A fue la más frecuentemente informada (83,4%), seguida por la toxina tipo B (10,7%),  y tipo E de C butyricum (0,9%), y  en menores porcentajes otros tipos de toxina menos comunes.
En todos los reportes se informa con poca frecuencia la muerte después del ingreso hospitalario (1,1%).
Discusión
Hasta la fecha, todos los continentes habitados, excepto África han informado casos de botulismo infantil.
La falta de denuncias en África, probablemente sea el resultado de dificultades en el diagnóstico más que de ausencia casos, porque se sabe que existe C botulinum y ha causado botulismo alimentario.
A pesar de que se ha detectado botulismo infantil en casi todos los continentes, los informes de los casos se han distribuido de manera desigual.
Por ejemplo, excluyendo de América del Norte, América del Sur ha informado más casos que otros continentes, aunque los informes han provenido de sólo 3 de sus 13 países.
Además, casi todos los casos de América del Sur procedieron de Argentina. En contraste, no se han informado casos en Brasil o Colombia, a pesar de tener poblaciones más grandes y con mayores tasas de natalidad.  Además, se sabe que en Brasil existen toxinas botulínicas tipo A y B.
En contraste con América del Sur, los informes de casos se han distribuido más equitativamente entre los países europeos, lo que puede indicar una capacidad comparable entre estos países para la detección, una similitud en la distribución ambiental de las esporas, o ambas cosas.
La variabilidad internacional y en la presentación de informes puede reflejar diferentes distribuciones en el medio ambiente de C botulinum.
En la Argentina, la aparición y prevalencia de botulismo producido por toxinas de clostridium en el suelo se asociaron a algunas pero no a todas los regiones.
Otras explicaciones de la variabilidad en la presentación de informes de casos pueden incluir capacidades diferentes para detectar y denunciar los casos, distintas prácticas culturales en la incorporación de la miel en la alimentación de los lactantes, diferentes niveles de exposición al polvo o tierra, y la variada susceptibilidad de los pacientes, atribuibles a otros factores actualmente desconocidos.
La ingestión de miel, (un reconocido vehículo de esporas C botulinum sigue siendo el único factor de riesgo evitable identificado para  adquirir botulismo infantil.
La enfermedad en pacientes sin historia de exposición a la miel hace presumir que es el resultado de la ingestión de esporas de fuentes ambientales, como polvo microscópico, porque el amplio estudio de laboratorio en diversos artículos alimentarios y no alimentarios solo ha encontrado C botulinum en la miel.
Sin embargo, se conocen raras excepciones a esta conclusión general. Un caso reciente en el Reino Unido demostró esporas del C Botulinum en el polvo de los preparados para lactantes, y en un solo ejemplo no asociado con la enfermedad en Canadá, se identificaron las esporas del en cereales para bebé.
En la Argentina, C botulinum ha sido aislado de hierbas de te de manzanilla y otras medicinales se les administraron a los recién nacidos.
Como ocurre en los Estados Unidos, en la mayoría de los países los tipos de toxina que provocaron los casos de botulismo en lactantes, reflejan la distribución geográfica de las esporas que se encuentran en el medio ambiente de cada lugar.
Sin embargo, en algunos casos con antecedentes de consumo de miel se comprobó que estaban afectados por tipos de toxinas que no son nativos de su entorno.
Por ejemplo, todos los casos notificados en Noruega (n 4) mostraron historia de exposición a miel y fueron del tipo A, aunque esta toxina no se ha encontrado en el suelo de esa región ni en la miel producida por ellos.
La miel consumida en uno de los casos se originó en Argentina, donde la toxina botulínica tipo A ha sido comúnmente hallada en el suelo y en la miel producida.
Las esporas de C botulinum también se han encontrado en mieles producidas en Asia, Europa y América del Norte.
Aunque la información de exposición a miel solo estaba disponible en el 20% de los casos detectados fuera de los EEUU, el consumo de la misma fue 12 veces más frecuentemente reportado en estos que en los casos diagnosticados en California desde el año 2000.
Por lo tanto, los médicos deben considerar la posibilidad de botulismo infantil en un paciente con parálisis bulbar, hipotonía, y debilidad, incluso si no hay antecedentes de ingestión de miel.
En los 30 años transcurridos desde los primeros casos de botulismo infantil que fueron reconocidos en California, los médicos de esa región han diagnosticado y tratado casi 1000 pacientes con esta afección.
La posibilidad de desarrollar familiaridad con el botulismo del lactante que es de de baja incidencia en algunos países, puede lograrse mediante el intercambio de historias clínicas a través de mesas redondas o seminarios de educación regional.
La información sobre intubación y ventilación mecánica solo estaba disponible en el 17% de los casos de pacientes que fueron internados fuera de los Estados Unidos.
En estos pacientes parece un poco más alta la probabilidad de requerir intubación o ventilación mecánica que en los pacientes internados en los Estados Unidos.
El 67% de los casos internados fuera de los EEUU requirió intubación o ventilación mecánica, en comparación con el 56% de los pacientes con internados en California.
Estas observaciones pueden representar un posible sesgo de publicación, ya que los informes de pacientes más graves pueden tener mayor probabilidad de ser publicados.
Los pacientes con botulismo infantil que fueron hospitalizados dentro y fuera de los Estados Unidos fueron similares en sus distribuciones de la edad y el sexo.
La distribución por edades se centró entre los 3 y 4 meses de edad y abarca desde las primeras semanas de vida a un año de edad, y sigue siendo una característica definitoria de la enfermedad.
Tal vez por coincidencia, la distribución por edades de los pacientes internados con botulismo infantil es esencialmente indistinguible de la distribución por edades de los niños víctimas de síndrome de muerte súbita del lactante.
Además de los Estados Unidos, 5 países han documentado la presencia de C botulinum en el contenido del intestino de niños que murieron súbitamente. Estos hallazgos son coherentes con la posibilidad de que C botulinum cause una parte de las muertes clasificadas actualmente como súbitas en algunas, pero no en todas partes del mundo.
Conclusiones
Aparte de los casos asociados a la ingesta de miel, la aparición de botulismo infantil en los EEUU, y presumiblemente en el  resto del mundo, se cree que refleja la distribución en el medio ambiente de las esporas y la capacidad de los médicos para identificar y denunciar la enfermedad.
La publicación de casos adicionales, resúmenes y vigilancia, permitirá incrementar los conocimientos de la epidemiología mundial del botulismo infantil y permitir una mejor prevención, tratamiento y control.
Comentario
Este gran estudio además de documentar la incidencia global de botulismo del lactante, saca a la luz una patología infrecuente pero potencialmente fatal si no se piensa en ella al inicio del diagnóstico.
Pone de manifiesto la importancia del reporte de casos y resalta la conocida asociación con la ingestión de miel en menores de un año, que es un reconocido vehículo de esporas C botulinum, y sigue siendo el único factor de riesgo evitable identificado para adquirir botulismo infantil.
Es importante descartar el diagnóstico ante la presencia de hipotonía de instalación súbita en niños pequeños aún en ausencia de relación con la miel por la posible ingestión de esporas del suelo en ciertas áreas geográficas.
Es importante insistir continuamente con la recomendación de la no ingestión de miel en los menores de un año, especialmente para desarraigar costumbres culturales.
Por último señala la coincidencia de la distribución etaria de esta entidad con la muerte súbita del lactante, lo que deja las puertas abiertas a investigaciones rutinarias más profundas.

♦ Resumen objetivo y comentario: Dra. María José Chiolo

Tratamiento con inmunoglobulina intravenosa para el botulismo humano

Tratamiento con inmunoglobulina intravenosa para el botulismo humano

El tratamiento rápido del botulismo del lactante tipo A o tipo B con BIG-IV fue seguro y eficaz.Autor: Dres. Arnon SS, Schechter R, Maslanka SE, Jewell NP, Hatheway CL. Fuente: Infant Botulism Treatment and Prevention Program, California Department of Health Services, Richmond, CA 94804, USA.  N Engl J Med. 2006 Feb 2;354(5):462-71.

 El botulismo es una de las sustancias más tóxicas conocidas y existen siete variantes antigénicas (tipos A a G) que se distinguen por la imposibilidad que tiene una antitoxina de un tipo específico de neutralizar a otros tipos; los tipos de toxinas sirven a su vez como útiles marcadores clínicos y epidemiológicos.

Casi todos los casos de botulismo del lactante en los Estados Unidos han resultado ser de los tipos de toxina A y B. Históricamente, los pacientes no tratados por botulismo del lactante causado por la toxina tipo A tienen una media de tiempo de internación significativamente más prolongada que los pacientes no tratados con botulismo causado por la toxina B y el tratamiento se limita a un cuidado de mantenimiento.
La antitoxina botulínica equina utilizada en pacientes adultos no ha sido utilizada para el tratamiento del botulismo del lactante en los Estados Unidos, debido a sus serios efectos adversos (incluyendo anafilaxia y enfermedad  del suero), su corta vida media (5 a 7 días) y a su potencial sensibilización contra las proteínas equinas.

Por estas razones, creamos el medicamento huérfano (de origen humano) denominado inmunoglobulina intravenosa para el botulismo humano (BIG-IV), que neutraliza la toxina botulínica y evaluamos su seguridad y su eficacia en el tratamiento del botulismo del lactante, la forma de toxemia intestinal del botulismo humano.

Métodos:

Realizamos un ensayo de cinco años de duración, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en todo el estado de California sobre el uso de BIG-IV en 122 lactantes con sospecha de botulismo intestinal, posteriormente confirmado mediante pruebas de laboratorio (75 causadas por la toxina tipo A del Clostridium botulinum y 47 por la toxina tipo B). El tratamiento se administró en un plazo de tres días después del ingreso hospitalario. Posteriormente, realizamos un estudio nacional en régimen abierto de 6 años de duración en 382 casos de botulismo del lactante confirmados mediante pruebas de laboratorio tratados en un plazo de 18 días después del ingreso hospitalario.

Resultados:

En comparación con el grupo de control del ensayo aleatorizado, los lactantes tratados con BIG-IV presentaron una reducción de la duración media de la estancia hospitalaria (que era la variable de valoración primaria de los resultados en cuanto a eficacia) de 5,7 semanas a 2,6 semanas (p<0,001). El tratamiento con BIG-IV también redujo la duración media de los cuidados intensivos en 3,2 semanas (p<0,001), la duración media de la ventilación mecánica en 2,6 semanas (p=0,01), la duración media de alimentación intravenosa o por sonda en 6,4 semanas (p<0,001) y los costos hospitalarios medios por paciente en 88.600 dólares (en dólares estadounidenses del 2004, p<0,001). No se produjeron eventos adversos graves atribuibles al tratamiento con BIG-IV. En el estudio abierto, los lactantes tratados con BIG-IV en los siete días posteriores a su ingreso tuvieron una estadía hospitalaria media de 2,2 semanas y el tratamiento precoz con BIG-IV acortó la estadía media significativamente más que los tratamientos administrados en fases más tardías.

Conclusiones:

El tratamiento rápido del botulismo del lactante tipo A o tipo B con BIG-IV fue seguro y eficaz para reducir la duración y el costo de la estadía hospitalaria, así como la gravedad de la enfermedad. Redujo el tiempo medio de estadía para todos los pacientes en 3.1 semanas. La estadía media en la unidad de cuidados intensivos, la duración media de utilización de sonda o alimentación intravenosa y los costos medios hospitalarios por pacientes estuvieron también significativamente reducidos en los lactantes tratados con BIG-IV. El único efecto adverso quizás relacionado al tratamiento con BIG-IV fue un rush eritematoso transitorio. Se observaron eventos adversos no serios más comúnmente en los lactantes tratados con BIG-IV que aquellos tratados con placebo.

La BIG-IV tiene una vida media de aproximadamente 28 días en vivo y una gran capacidad para neutralizar la toxina botulínica. Una única infusión neutraliza por lo menos por 6 meses a todas las toxinas botulínicas que pueden ser absorbidas por el colon de un lactante.

Esta característica es particularmente importante porque torna discutible la preocupación de que los antibióticos utilizados para el tratamiento de las infecciones bacterianas secundarias pueden lisar las células vegetativas del C. Botulinum en el lumen intestinal y de este modo incrementar la cantidad de toxina botulínica disponible para la absorción. El tratamiento debe ser colocado lo más rápido posible luego de la admisión hospitalaria, no debiendo ser retrasado por estudios de confirmación en heces o enemas. 

Terapia del Status Epiléptico Refractario (III)

Terapia del Status Epiléptico Refractario (III)

Tercera parte de la revisión sobre Status Epiléptico del Dr. Andy Jagoda.Autor: Andy Jagoda Fuente: Revista Argentina de Emergencias

Terapia del Status Epiléptico Refractario
Si las descriptas terapias iniciales no son eficaces, se puede asumir que el paciente está en status epiléptico refractario. Se debe recordar que la terapia de primera línea con una benzodiazepina puede modular la actividad convulsiva de modo que pudiera parecer que la convulsión se haya terminado cuando realmente se ha atenuado y clínicamente  no es evidente. En este momento en todo paciente se debería reevaluar su vía aérea y la  intubación con ISRD considerada. La consulta de neurología debería ser realizada para discutir las indicaciones de monitoreo emergente. 

La mayor parte de la literatura apoya la perfusión continua de midazolam, barbitúricos anestésicos, o propofol en el manejo del status epiléptico refractario. Los anestésicos inhalatorios no tienen un papel bien definido y pueden ser considerados junto con otras medicaciones potencialmente útiles, pero menos bien estudiadas como la lidocaína, hidrato de cloral, adenosina, y ketamina.40,41,42,43 

Midazolam: el Midazolam es la benzodiazepina preferida para la perfusión continua en el manejo del status epiléptico refractario debido a su duración corta de acción y por su habilidad de ser titulada según efecto. La dosis usual de carga  de 0,2 mg/kg es seguida por una perfusión de 0,05 – 2,0 mg/kg/hr.44 El lorazepam también puede ser dado como una perfusión continua. Sin embargo, hay datos limitados en su uso en el SE y su período de semivida largo hace su descontinuación más difícil. Una reciente revisión sistemática de la literatura relató que en 54 pacientes en una crisis de estado epiléptico refractario, el Midazolam intravenoso, aunque eficaz en el 80% de casos, fue menos eficaz que el Propofol o el pentobarbital. El Midazolam produjo menos hipotensión que las otras dos medicaciones.45 En un estudio pequeño, retrospectivo de Midazolam intravenoso y Propofol la mortalidad fue del 57 % en el grupo de Propofol y el 17 % en el grupo de Midazolam intravenoso, aunque el estudio solamente fue  de 14 pacientes, no aleatorizado y no tuvo el poder para demostrar una diferencia significativa.46

Propofol: el Propofol es un agonista del receptor GABAA  igual que las benzodiazepinas y los barbitúricos. Los estudios son limitados en su eficacia para el status epiléptico, pero hay pruebas que demuestran una supresión casi inmediata de la crisis epiléptica después de un bolo.47 Es rápidamente metabolizada y los estudios reportan una recuperación rápida cuando la infusión es discontinuada.

El Propofol es medicado con un bolo de 3-5 mg/kg seguidos por una infusión continua de 1-15 mg/kg/hr. El factor restrictivo de su uso en dosis alta y a largo plazo es un síndrome de hipotensión, hiperlipidemia y acidosis metabólica con la infusión de propofol, y es observado tanto en adultos como en niños.48,49 El Propofol puede causar movimientos no convulsivos y hasta puede inducir convulsiones; el monitoreo con EEG debería estar presente durante esta infusión.50 

Barbitúricos de Anestésico: el Pentobarbital y el tiopental tienen una duración mucho más corta que el fenobarbital. El tiopental es rápidamente metabolizado al pentobarbital. Ambos fármacos son altamente liposoluble, se acumulan en tejido lipidito y tienen una eliminación prolongada. En una serie reciente de 12 pacientes en una unidad de cuidado critico que estaban en crisis de SE, el tiopental en alta dosis terminó las convulsiones en todos los pacientes.51 Sin embargo, un tercio de los pacientes necesitó dobutamina o norepinefrinapara mantener una presión arterial media adecuada durante la terapia de tiopental. Los autores también notaron un tiempo de recuperación prolongado una vez que la perfusión de tiopental fue parada y después que las convulsiones habían sido suprimidas. El tiopental tiene un perfil de efectos adversos menos favorable que el pentobarbital. Es más liposoluble y el camino metabólico puede saturarse produciendo una acumulación de tiopental y a consecuencia retrasando la recuperación del paciente una vez que la perfusión se pare. Por estos motivos, el pentobarbital es el tratamiento preferido cuando un barbitúrico es usado para manejar el estado refractario.12 El pentobarbital es cargado en 5-15 mg/kg en un termino de una hora. La infusión puede ser comenzada en 0,5 a 10,0 mg/kg/hr.52

Opciones de Terapia para el Status Epiléptico Refractario:
Realmente no hay datos empíricos para manejar la terapia en una manera a base de pruebas. Por lo general, la modalidad de tratamiento está basada sobre experiencia medica, los recursos disponibles (por ejemplo, IV midazolam puede ser el tratamiento preferido cuando este disponible en una sala en cambio de pentobarbital) y el estado hemodinámico del paciente.

Un reciente repaso sistemático52 no encontró suficientes pruebas para apoyar la superioridad del pentobarbital, propofol, o midazolam. Las revisiones sistemáticas son sólo tan fuertes como sus fuentes de datos respectivas y hay una carencia de estudios controlados en el tratamiento del status epiléptico refractario. Aun que los autores encontraron menos fracaso de tratamiento con pentobarbital o necesidad de cambiar a otras medicaciones comparado con las otras dos medicinas. A su vez se noto que los pacientes desarrollaron hipotensión más frecuentemente con el pentobarbital.

Algoritmo para Tratar el Status Epiléptico:
Cuando un paciente se presenta con status epiléptico el tiempo de la terminación de la crisis puede depender del tiempo al que el médico le toma elegir una medicina y para que la enfermera la administre. Entonces la capacidad de un departamento de emergencia para proporcionar los recursos rápidos para tratar el status epiléptico depende del desarrollo de un algoritmo de tratamiento convenido. La preselección de medicaciones para el uso de primera línea y aquellos para el uso de status epiléptico refractario prevenirán demoras cuando los pacientes se presenten. Con una carencia de pruebas fuertes para seleccionar un tratamiento preferido por el status epiléptico refractario, los departamentos individuales pueden decidir junto con sus servicios de neurología y cuidado críticos, basados sobre la disponibilidad de medicina en cada hospital y sobre la familiaridad de las enfermeras/os con las medicinas dadas. 

El tratamiento comienza en la arena prehospitalario con IV lorazepam o con diazepam. Al presentar a la sala de emergencia, el tratamiento de una crisis continua comienza con la estabilización de vía aérea y funciones vitales. La opción inicial de medicación es IV lorazepam (0,1 mg/kg) o diazepam (0,15 mg/kg) hay que tener en cuenta cualquier dosis dada durante el cuidado prehospitalario. Si diazepam termina la convulsión, este bolo debería ser seguido por una infusión de fenitoína o fosfenitoína (20 mg/kg). Si una benzodiazepina no termina la actividad convulsivo, la fenitoína o fosfenitoína (20 mg/kg) debería ser comenzado. El ácido valproico intravenoso podría ser considerado si se conoce que el paciente ha estado medicado con ácido valproic en el pasado.

Si la actividad convulsiva sigue, se debe pensar que el paciente está en status epiléptico refractario. Las opciones de manejo incluyen midazolam, propofol, y pentobarbital. Como mencionado anteriormente, la opción de medicación en cada sala de emergencia será basada sobre la disponibilidad de medicina y planificación previa con los servicios de neurología y cuidado crítico.

Conclusiones
El status epiléptico sigue teniendo una morbimortalidad. Las pruebas apoyan la intervención inicial agresiva de IV lorazepam o diazepam más fenitoína; con ambos regimientos se puede esperar que se supriman las convulsiones en hasta el 60% de pacientes. El fenobarbital se ha caído de favor en el tratamiento de status epiléptico debido a su perfil de efecto adverso. Los pacientes que siguen en convulsiono deberían ser tratados como status epilépticos refractarios y empezados con una infusión continua de midazolam, pentobarbital, o con propofol. La coordinación temprana con un intensivista con maestría en las emergencias neurológicas se recomienda y EEG emergente debería ser obtenido cuando indicado.